pubblicazionimalatirari
The International Clinical Consortium
sulla
Fibrodisplasia Ossificante Progressiva1
Agosto 2008
Dal Centro per la Ricerca sulla FOP e le Patologie Correlate,
The University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104
Autore corrispondente:
Frederick S. Kaplan, M.D. Isaac e Rose Nassau Professore di Medicina Molecolare Ortopedica presso la Scuola di medicina dell'Università della Pennsylvania Dipartimento di Chirurgia Ortopedica Silverstein Two Hospital dell'Università della Pennsylvania 3400 Spruce Street Philadelphia, Pennsylvania 19104 Telefono 215-349-8726/8727 Fax: 215-349-5928 Email: Frederick.Kaplan@uphs.upenn.edu Richieste di ristampa: Kamlesh.Rai@uphs.upenn.edu
[The International Clinical Consortium on FOP. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment considerations. Clin Proc Intl Clin Consort FOP 3 (1):1-82, 2008]
1Si veda la Sezione X (pagine 70-82) per la lista completa degli autori.
ABSTRACT 4
I. I PRECEDENTI CLINICI E SCIENTIFICI DI BASE DELLA FOP 5
A. Introduzione 5
B. Caratteristiche Cliniche Classiche della FOP 5
C. Altre Anomalie Scheletriche della FOP 5
D. Caratteristiche Radiografiche della FOP 7
E. Istopatologia delle Lesioni della FOP 7
F. Risultanze di Laboratorio della FOP 8
G. Il Sistema Immunitario e la FOP 8
H. Diagnosi errate della FOP 8
I. Fattori Epidemiologici, Genetici ed Ambientali nella FOP 8
J. FOP e la via di segnalazione BMP 10
K. Il Gene FOP 10
L. Modello Proteico della Mutazione FOP 10
M. Test Genetico e FOP 12
N. Modelli animali nella FOP 12
O. Sfide della Valutazione Terapeutica della FOP 12
II. IL TRATTAMENTO PATOLOGICO E SU BASE PATOFISIOLOGICA DELLA FOP 14
A. Introduzione 14
B. Corticosteroidi 14
C. Inibitori dei mastociti 15
D. Inibitori di ciclo-ossigenasi-2 e NSAID 18
E. Aminobifosfonati 20
F. Gestione del Dolore Acuto e Cronico nella FOP 28
G. Miolitici 29
H. Agenti Chemioterapici e Radioterapia 29
I. Trapianto di Midollo Osseo 29
J. Agenti Vari 30
K. Targeting ACVR1/ALK2: Target Definitivi per la Terapia 30
III. CONSIDERAZIONI MEDICHE SPECIALI 33
A. Introduzione 33
B. Prevenzione dei Traumi nella FOP 33
C. Deformità Spinale nella FOP 35
D. Funzione Cardiopolmonare nella FOP 36
E. Influenza e FOP 36
F. Gonfiore degli Arti e FOP 39
G. Piaghe da Decubito nella FOP 41
H. Fratture e FOP 43
I. Igiene Orale Preventiva nella FOP 43
J. Anestesia Dentale nella FOP 44
K. Anestesia Generale nella FOP 44
L. Ortodonzia e FOP 45
M. Indebolimento dell'Udito nella FOP 47
N. Calcoli Renali e FOP 47
O. Questioni Riabilitative nella FOP 48
P. Questioni relative alla Gravidanza nella FOP 50
IV. CONSIDERAZIONI SULLA TERAPIA ATTUALE 52
V. CLASSI DI MEDICINALI (TABELLA 1) 54
i. Medicinali di Classe I ………………………………………………………………… 42
ii Medicinali di Classe II………………………………………………………………… 44
iii. Medicinali di Classe III ………………………………………………………………45
ABSTRACT
La Fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) è una rara malattia genetica caratterizzata dalla malformazione congenita degli alluci e dalla progressiva ossificazione eterotopica (OE) secondo specifici schemi anatomici. La FOP è la patologia di OE più catastrofica nell'essere umano. Le fasi acute sono episodiche, l'immobilità è cumulativa.
Recentemente, è stata scoperta una mutazione ricorrente nel recettore dell'activina IA/activina-simile chinasi-2 (ACVR1/ALK2), un recettore della proteina morfogenetica dell'osso (BMP) di tipo 1, in tutti i casi sporadici e familiari di FOP classica. La scoperta del gene della FOP rappresenta una pietra miliare importantissima per la comprensione della FOP, rivela un target terapeutico altamente conservato nella via di segnalazione BMP, e stimola approcci per lo sviluppo di nuovi inibitori della segnalazione BMP mediata da ACVR1/ALK2. Mentre è probabile che terapie efficaci per la FOP siano basate su interventi che bloccano la segnalazione ACVR1/ALK2 iperattiva, la gestione attuale si concentra su una diagnosi precoce, sull'evitare danni iatrogeni, sul miglioramento sintomatico di fasi acute dolorose e sull'ottimizzazione della funzionalità residua.
Qui si presentano precedenti clinici e scientifici di base della FOP, basi scientifiche per l'impiego dei vari medicinali, particolari considerazioni mediche e linee guida per il sollievo dei sintomi della FOP che si basano sulle terapie e i medicinali attualmente disponibili. Questa relazione non intende presentare un approccio scientifico per la gestione dei sintomi della FOP ma intende piuttosto presentare una visione, una dichiarazione o un'opinione degli autori che può essere utile ad altri che affrontano sfide simili.
Per fare ulteriori passi avanti nella terapia si resta in attesa della spiegazione del meccanismo della malattia a livello molecolare e cellulare, del perfezionamento dei modelli animali su base genetica per il test dei medicinali e l'inizio di rigorosi test clinici per valutare nuove terapie emergenti e strategie di prevenzione.
I. I PRECEDENTI CLINICI E SCIENTIFICI DI BASE DELLA FOP
A. Introduzione
Si fornisce di seguito un breve riassunto dei precedenti clinici e scientifici di base della FOP in modo da inserire le linee guida di terapia che seguono in un contesto clinico e scientifico (Kaplan et al., 2005). Riferimenti dettagliati per ogni sezione sono forniti al capito RIFERIMENTI (Sezione IX). Sono disponibili pubblicazioni cliniche esaurienti sulla FOP (McKusick, 1972; Connor & Evans, 1982; Smith, 1998; Kaplan et al., 2002; Kaplan et al., 2005; Kaplan et al., 2006).
B. Caratteristiche Cliniche Classiche della FOP
Due caratteristiche cliniche definiscono la FOP classica: malformazioni degli alluci e ossificazione eterotopica progressiva. Individui affetti da FOP appaiono normali alla nascita tranne per le malformazioni caratteristiche degli alluci che sono presenti negli individui con la patologia classica. Durante i primi dieci anni di vita, la maggior parte dei bambini con la FOP presenta gonfiori infiammatori episodici e dolorosi dei tessuti molli (o riacutizzazioni). Mentre alcune riacutizzazioni regrediscono spontaneamente, la maggior parte di esse trasformano i tessuti connettivi molli, compresi aponeurosi, fasce, legamenti, tendini e muscoli scheletrici in osso maturo. Lembi, fogli e piastre di osso eterotopico sostituiscono i muscoli scheletrici e i tessuti connettivi attraverso un processo di ossificazione endocondrale che porta ad una struttura ossea simile ad un'armatura e all'immobilità permanente. Traumi minimi come immunizzazioni intramuscolari, blocchi mandibolari per operazioni dentistiche, affaticamento muscolare, traumi muscolari improvvisi causati da urti, escoriazioni, cadute, o malattie virali simili all'influenza possono scatenare nuove dolorose riacutizzazioni di FOP che portano all'ossificazione eterotopica progressiva (riesaminato in Kaplan et al., 2006). Tentativi di rimuovere chirurgicamente l'osso eterotopico rischiano di provocare una nuova crescita ossea esplosiva e dolorosa.
L'ossificazione eterotopica nella FOP progredisce secondo schemi anatomici e temporali che imitano gli schemi della normale formazione scheletrica embrionale. L'ossificazione eterotopica si nota tipicamente prima nelle regioni dorsale, assiale, craniale e prossimali del corpo e poi nelle regioni ventrale, appendicolare, caudale e distali (Cohen et al., 1993). Vari muscoli scheletrici compresi il diaframma, la lingua e i muscoli extra-oculari vengono risparmiati dalla FOP. Il muscolo cardiaco e la muscolatura liscia sono risparmiati dall'ossificazione eterotopica.
La formazione di osso nella FOP è episodica, ma l'invalidità è cumulativa (Rocke et al., 1994). La maggior parte dei pazienti affetti da FOP sono confinati in sedia a rotelle entro i primi tre decenni di vita e richiedono assistenza a vita per eseguire le attività della vita quotidiana. Può verificarsi una consistente perdita di peso in seguito all'anchilosi della mandibola. Polmonite o insufficienza cardiaca destra possono complicare la fissazione della parete del torace. La grave disabilità della FOP porta a scarsa fitness riproduttiva, e nel mondo si conoscono meno di dieci famiglie multi-generazionali. L'età media di sopravvivenza è di circa 41 anni e la morte è spesso causata da complicanze della sindrome di insufficienza toracica (Kaplan & Glaser, 2005).
C. Altre Anomalie Scheletriche della FOP
Mentre la malformazione degli alluci è caratteristica della FOP, si osservano spesso altre anomalie dello sviluppo soprattutto nei pollici e nella colonna cervicale. La rigidità del collo è una scoperta precoce nella maggior parte dei pazienti e può precedere la comparsa di ossificazione eterotopica in quell'aerea.
Anomalie caratteristiche della colonna cervicale comprendono elementi posteriori grandi, corpi vertebrali lunghi e stretti e la fusione delle articolazioni delle faccette tra C2 and C7. Sebbene la colonna cervicale diventi spesso anchilosata in uno stadio precoce della vita, il movimento minimo residuo potrebbe portare a dolorosi sintomi artritici (Schaffer et al., 2005).
Altre anomalie scheletriche associate alla FOP comprendono pollici corti e malformati, clinodattilia, collo del femore corto e largo e osteocondromi tibiali mediali prossimali (Deirmengian et al., 2008).
D. Caratteristiche Radiografiche della FOP
I risultati di esami radiografici e di scansione dell'osso rivelano una modellazione e rimodellazione normale dello scheletro eterotopico (Kaplan et al., 1994). Le scansioni dell'osso risultano prima che l'OE possa essere scoperta attraverso radiografie convenzionali. Sono state descritte imaging mediante tomografia computerizzata e mediante risonanza magnetica di lesioni precoci. Mentre questi metodi di valutazione sono generalmente superflui da un punto di vista diagnostico, essi possono fornire una prospettiva utile e tridimensionale del processo della malattia (Reinig et al., 1986). La diagnosi definitiva della FOP può essere effettuata attraverso una semplice valutazione clinica che associa rapidamente l'insorgere di lesioni dei tessuti molli alla malformazione degli alluci (Mahboubi et al., 2001; Kaplan et al., 2005).
E. Istopatologia delle Lesioni della FOP
L'istopatologia delle lesioni della FOP è stata ben descritta (Kaplan et al., 1993; Gannon et al., 1998; Hegyi et al., 2003; Pignolo et al., 2005). Le prime lesioni della FOP contengono un'intensa infiltrazione mononucleare e perivascolare di monociti, macrofagi, mastociti, linfociti B e linfociti T. Il ruolo preciso di queste cellule nell'evoluzione delle fasi di riacutizzazione della FOP è sconosciuto sebbene l'infiammazione focale di qualsiasi natura sia una causa nota dell'attività della malattia. La successiva migrazione di cellule mononucleari infiammatorie nei muscoli interessati precede la morte diffusa del muscolo scheletrico, un processo che accade prima della formazione di un anlage endocondrale eterotopico, e può essere scambiato per un linfoma.
Dopo uno stadio infiammatorio rapido e distruttivo, vi è un'intensa reazione fibroproliferativa associata a forte angiogenesi e neovascolarizzazione. Le precoci lesioni fibroproliferative sono istologicamente indistinguibili da fibromatosi giovanile aggressiva. Man mano che le lesioni maturano, il tessuto fibroproliferativo subisce una condensazione avascolare fino a divenire cartilagine seguita da uno stadio di rivascolarizzazione con osteogenesi secondo un processo caratteristico di ossificazione endocondrale. La nuova parte di osso eterotopico risultante appare istologicamente normale con osso lamellare maturo e spesso contiene elementi di midollo.
I mastociti sono stati identificati ad ogni stadio delle lesioni FOP, e sono presenti in quantità molto maggiori rispetto ai normali muscoli scheletrici e ai muscoli che non presentano lesioni FOP. In realtà, durante l'intenso stadio fibroproliferativo della lesione, i mastociti si trovano ad una densità molto superiore rispetto ad ogni altra miopatia infiammatoria (Gannon et al., 2001).
Tutti gli stadi dello sviluppo istologico sono presenti in una lesione FOP attiva, indicando che diverse regioni all'interno della lesione maturano a velocità diverse. Sebbene la formazione di osso eterotopico nella FOP sia simile sotto certi aspetti alla formazione ossea nello sviluppo scheletrico embrionale e nella riparazione delle fratture postnatali, un importante differenza è la mancanza di infiammazione nella formazione scheletrica primaria.
F. Risultanze di Laboratorio della FOP
Esami biochimici di routine del metabolismo minerale osseo sono solitamente normali, sebbene l'attività della fosfatasi alcalina del siero e il tasso di sedimentazione degli eritrociti possano essere superiori, soprattutto durante le riacutizzazioni della malattia (Lutwak, 1964). I livelli urinari basici di fattore di crescita dei fibroblasti possono essere maggiori durante le riacutizzazioni della malattia in coincidenza con la fase angiogenica pre-ossea delle prime lesioni fibroproliferative (Kaplan et al., 1998).
G. Il Sistema Immunitario e la FOP
Sempre maggiori prove a tutti i livelli di indagine suggeriscono un coinvolgimento del componente infiammatorio del sistema immunitario nella FOP. La presenza di macrofagi, linfociti e mastociti nelle prime lesioni della FOP, la morte del muscolo scheletrico associata a macrofagi e linfociti, le riacutizzazioni in seguito a infezioni virali, la collocazione nel tempo intermittente delle riacutizzazioni e la reazione positiva delle riacutizzazioni precoci ai corticosteroidi conferma il coinvolgimento del sistema immunitario innato nella patogenesi delle lesioni FOP (Lanchoney et al., 1995; Kaplan et al., 2005; Kaplan et al., 2007). Per una discussione più approfondita di questo importante argomento, vedasi Sezione II. H. Trapianto di Midollo Osseo
H. Diagnosi errate della FOP
La FOP è comunemente diagnosticata in modo errato come fibromatosi giovanile aggressiva, linfedema o sarcoma dei tessuti molli. Spesso i medici non associano i gonfiori dei tessuti molli in rapida evoluzione che appaiono sulla testa, sul collo e sulla parte alta della schiena con gli alluci malformati. La diagnosi errata della FOP si avvicina al 90 percento degli individui affetti in tutto il mondo (Kitterman et al., 2005). La diagnosi corretta della FOP può essere effettuata clinicamente ancor prima di vedere prove radiografiche di ossificazione eterotopica se le lesioni dei tessuti molli sono associate alle malformazioni simmetriche degli alluci. I bambini sono spesso sottoposti a biopsie diagnostiche inutili e dannose che aggravano la progressione della malattia (Zaghloul et al., 2008). Questo può essere particolarmente pericoloso in ogni area anatomica, ma lo è soprattutto sul collo, la schiena o la mandibola dove l'OE asimmetrica può portare alla rapida progressione della deformità spinale, ad un aggravamento della sindrome di insufficienza toracica o alla rapida anchilosi delle articolazioni temporomandibolari. L'elevato tasso di diagnosi errate della FOP potrebbe essere dovuto, almeno in parte, all'inadeguata descrizione della FOP nella maggior parte dei manuali di medicina, pediatria, oncologia e podologia.
I. Fattori Epidemiologici, Genetici ed Ambientali nella FOP
La FOP è rara con un'incidenza mondiale di circa uno su due milioni di individui. Non vi è predisposizione etnica, razziale, di genere o geografica (Shore et al., 2005). La maggior parte dei casi deriva da una nuova mutazione spontanea. È stato registrato un effetto dell'età paterna (Rogers & Chase, 1979). Una volta osservata, la trasmissione genetica è autosomica dominante e può essere ereditata sia dalla madre che dal padre (Kaplan et al., 1993). Può esistere mosaicismo materno (Janoff et al., 1996). In tutto il mondo si conoscono meno di 10 piccole famiglie multi-generazionali (Shore et al., 2005). Si osserva eterogeneità fenotipica (Janoff et al., 1995; Virdi et al., 1999.)
Il fenotipo della FOP è influenzato sia da fattori genetici che ambientali. Uno studio su tre coppie di gemelli monozigoti affetti da FOP ha rivelato che all'interno di ogni coppia le malformazioni congenite degli alluci erano identiche.
Tuttavia, l'ossificazione eterotopica postnatale variava fortemente a seconda della storia personale e dell'esposizione ambientale a malattie virali e traumi dei tessuti molli. I determinanti genetici influenzano fortemente il fenotipo della malattia durante lo sviluppo prenatale mentre i fattori ambientali influenzano fortemente la progressione postnatale dell'ossificazione eterotopica (Hebela et al., 2005).
J. FOP e la via di segnalazione BMP
Il fenotipo FOP classico e coerente delle malformazioni degli alluci e dell'ossificazione endocondrale eterotopica progressiva suggerisce che la patologia molecolare primaria potrebbe coinvolgere la via segnalazione della proteina morfogenetica dell'osso (Kaplan et al., 1990). Una serie di scoperte di rilievo ha fornito le prove di una profonda disregolazione della via di segnalazione BMP nelle cellule dei pazienti FOP (Shafritz et al., 1996; Roush, 1996; Gannon et al., 1997; Ahn et al., 2003; Glaser et al., 2003; Hegyi et al., 2003; Serrano de la Peña et al., 2005; Fiori et al., 2006; Shore et al., 2006; Fakada et al., 2007; Kaplan et al., 2007; O'Connell et al., 2007; Shen et al., 2007; Billings et al., 2008).
K. Il Gene FOP
Per identificare il locus cromosomico del gene della FOP, è stata condotta un'analisi di linkage conservativa che comprendeva l'intero genoma, utilizzando un sottoinsieme di cinque famiglie che presentavano le caratteristiche della FOP in modo più rigoroso e inequivocabile. Questo approccio ha identificato l'associazione della FOP al cromosoma 2q23-24. Nell'intervallo di linkage è stato identificato il gene che codifica il recettore dell'activina di tipo IA/activina-simile chinasi-2 (ACVR1/ALK2), un recettore BMP di tipo I. La sequenziazione del DNA del gene ACVR1/ALK2 ha determinato il fatto che vi sia una mutazione di senso nel dominio di attivazione (c.617G>A;R206H) di glicina-serina (GS) in tutti gli individui affetti in modo classico sia sporadico che familiare (Shore et al., 2006; Couzin, 2006; Kaplan, 2006; Kaplan et al., 2007). Recentemente, sono state identificate ulteriori mutazioni nel dominio di GS e nel dominio della chinasi di ACVR1 in individui con forme atipiche di FOP (Furuya et al., 2008; Kaplan et al., 2008). Sono state riscontrate anche mutazioni noggin ma sono erronee (Xu M., et al., 2000).
L. Modello Proteico della Mutazione FOP
Il modello dell'omologia delle proteine del recettore mutato prevede la destabilizzazione del dominio di attivazione glicina-serina (GS), compatibile con una via di segnalazione BMP iperattiva come causa soggiacente di condrogenesi e osteogenesi ectopiche e della fusione delle articolazioni riscontrate nella FOP (Shore et al., 2006; Groppe et al, 2007). La mutazione identificata è compatibile con le precedenti scoperte di una via segnalazione BMP iperattiva nelle cellule FOP e fornisce una base razionale per comprendere sia l'ossificazione eterotopica post-natale che le malformazioni scheletriche congenite che sono i segni ignominiosi di questa malattia devastante. I modelli della struttura proteica sono stati sviluppati per comprendere le interazioni sia inter che intramolecolari del recettore mutante (Groppe et al., 2007).
Il dominio GS di tutti i recettori BMP di tipo I è un sito critico per il legame e l'attivazione di proteine di segnalazione Smad specifiche per la via ed è un sito di legame di FKBP12, una proteina inibitrice che evita l'attivazione costitutiva non inibita a basso livello del recettore BMP di tipo I in assenza di legante (Wang et al., 1996; Chen et al., 1997). FKBP12 lega anche un complesso ubiquitina ligasi Smad - Smurf che regola la concentrazione del recettore alla membrana (Yamaguchi et al., 2006). L'attivazione difettosa della segnalazione BMP e l'accumulazione dei recettori BMP di tipo I sulla membrana cellulare delle cellule FOP, causa un'associazione aberrante con FKBP12 nella FOP (rivisto in Kaplan et al., 2007).
Vi è la possibilità che le interazioni di FKBP12 con il dominio GS possano essere alterate, causando un'attività promiscua di ACVR1/ALK2 (Kaplan et al., 2007). Dati preliminari sostengono fortemente questa ipotesi (Shen et al., 2007). Al momento non si conosce esattamente come la mutazione di R206H in ACVR1/ALK2 modifichi la segnalazione BMP nella FOP ma potrebbe coinvolgere una disregolazione dell'oligomerizzazione, internalizzazione, degradazione del recettore BMP e/o dell'intensità e della durata della segnalazione a valle. Al momento questo è oggetto di intense ricerche.
M. Test Genetico e FOP
Il test genetico definitivo della FOP è ora disponibile prima dell'apparizione dell'ossificazione eterotopica. Sospetti clinici della FOP nelle prime fasi di vita sulla base di alluci malformati possono portare ad una diagnosi, a test genetici diagnostici di conferma (se necessario) e ad evitare procedure diagnostiche e cure dannose. I medici dovrebbero essere consapevoli delle caratteristiche diagnostiche precoci della FOP che sono la malformazione congenita degli alluci ed episodici gonfiori dei tessuti molli prima della comparsa dell'ossificazione eterotopica. Questa consapevolezza dovrebbe portare a consulenze e test genetici (se appropriati) e alla messa in atto di continue precauzioni per evitare danni iatrogeni (Kaplan et al., 2008). Al momento, il test genetico è disponibile su base clinica e di ricerca presso vari laboratori.
Contattate l'autore corrispondente per ulteriori informazioni.
N. Modelli animali nella FOP
I modelli animali della FOP saranno importanti per decifrare la patofisiologia della FOP e per testare possibili terapie. Modelli animali create in laboratorio con alcune caratteristiche della FOP hanno fornito l'opportunità di comprendere in modo migliore la biologia dell'ossificazione eterotopica associata alla BMP e di studiare l'efficacia e sicurezza delle terapie attualmente disponibili e di quelle emergenti. Al momento sta sviluppando un topo knock-in geneticamente modificato.
O. Sfide della Valutazione Terapeutica della FOP
Le riacutizzazioni della FOP sono sporadiche e non prevedibili, e vi è una grande variabilità individuale della velocità di progressione della malattia. Diversi grandi studi sulla storia naturale della FOP hanno confermato che è impossibile prevedere il verificarsi, la durata o la gravità di una riacutizzazione FOP, sebbene siano stati descritti degli schemi anatomici caratteristici. La rarità della FOP e la natura imprevedibile della malattia rendono estremamente difficile determinare gli interventi terapeutici, fatto questo riconosciuto già nel 1918 da Julius Rosenstirn (Rosenstirn, 1918):
"La malattia è stata attaccata con ogni tipo di rimedio e di alternativa contro il metabolismo difettoso; ognuno di essi ha avuto un successo più o meno evidente osservato soltanto dal suo autore originale ma giudicato un fallimento completo da qualunque altro osservatore. In molti casi, i sintomi della malattia spariscono spesso spontaneamente, quindi l'effetto terapeutico (di un qualsiasi trattamento) non dovrebbe essere approvato incondizionatamente"
Queste parole sono vere oggi come lo erano quando furono scritte quasi un secolo fa. Attualmente, non esistono una prevenzione o un trattamento efficaci comprovati per la FOP. Con la scoperta del gene FOP e la crescente comprensione della patologia e della genetica molecolare della FOP, emergeranno nuove strategie farmacologiche per curare definitivamente la FOP (Kaplan et al., 2007; Kaplan et al., 2008; Yu et al., 2008). Attualmente, i medici hanno a disposizione un numero sempre maggiore di potenziali interventi medici. Sfortunatamente, l'esperienza clinica nell'utilizzo di questi medicinali per la FOP è per lo più aneddotica.
Il gold standard per tutti gli studi clinici è uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo (Hellman & Hellman, 1991; Passaman; 1991; Miller & Rosenstein, 2003; Auerbach et al., 2007). Sebbene tali studi siano difficili da condurre nella comunità FOP considerando i pochi pazienti affetti dalla malattia, la storia naturale irregolare della malattia e l'estrema variabilità interpersonale ed intrapersonale della FOP, questo progetto rimane ancora il miglior approccio per ottenere risposte non ambigue al nostro maggiore dilemma - la valutazione adeguata della vera utilità terapeutica. Gli studi futuri hanno urgente bisogno di considerare questo approccio nonostante il fatto che, come qualsiasi approccio, anche questo presenti delle insidie. L'estrema rarità della FOP, la diversa gravità e il decorso clinico fluttuante pongono dubbi scoraggianti nel momento in cui si valutino terapie sperimentali.
Nella prossima sezione di questa relazione, considereremo le principali classi di medicinali che sono stati utilizzati (e che continuano ad essere utilizzati) per gestire i sintomi dei pazienti affetti da FOP, e forniremo una panoramica sulle indicazioni e controindicazioni per l'utilizzo di questi medicinali finché non saranno disponibili medicinali e terapie più specifici per la modificazione della malattia.
II. IL TRATTAMENTO PATOLOGICO E SU BASE PATOFISIOLOGICA DELLA FOP
Si sottolinea il fatto che questa relazione rappresenta l'esperienza e le opinioni dell'autore riguardo alle varie classi di medicinali che modificano i sintomi della malattia, ed è intesa solo come una guida per questa controversa area della terapia. Sebbene vi siano caratteristiche fisiche comuni tipiche di ogni persona affetta da FOP, vi sono differenze tra gli individui che potrebbero alterare i benefici o i rischi potenziali di ogni medicinale o classe di medicinale qui discussi. La decisione di utilizzare o rifiutare un particolare medicinale spetta in ultima istanza al paziente singolo o al suo medico.
A. Introduzione
La terapia finale per FOP la sarà probabilmente basata sulla conoscenza integrata della patofisiologia cellulare e molecolare della malattia.
Una descrizione abbreviata della nostra conoscenza attuale è presentata nella Figura 1. Diversi esami recenti delle cure per la FOP forniscono riferimenti generali in retrospettiva (Glaser & Kaplan, 2005; Kaplan et al., 2008), ma i medici interessati facciano riferimento a questo testo per gli esami più recenti dei trattamenti sintomatici.
B. Corticosteroidi
L'utilizzo razionale di corticosteroidi nella fase precoce di una riacutizzazione FOP si basa principalmente sui loro potenti effetti antinfiammatori (Rhen & Cidlowski, 2005). Diffuse relazioni aneddotiche favorevoli da parte della comunità FOP suggeriscono che una breve cura di quattro giorni ad alte dosi di corticosteroidi, iniziata entro le prime ventiquattro ore della riacutizzazione, potrebbe aiutare a ridurre l'infiammazione intensa e l'edema dei tessuti osservati nelle prime fasi della malattia.
L'utilizzo di corticosteroidi dovrebbe essere limitato al trattamento sintomatico molto precoce di riacutizzazioni che colpiscono:
. o Articolazioni principali
. o La mandibola
. o L'area sub-mandibolare
.
I corticosteroidi non dovrebbero essere generalmente utilizzati per il trattamento sintomatico di riacutizzazioni che coinvolgano la schiena, il collo o il tronco a causa della lunga durata e della natura ricorrente di queste riacutizzazioni e della difficoltà nel valutare l'inizio reale di tali riacutizzazioni. In occasioni rare, una breve cura di corticosteroidi potrebbe essere utilizzata per interrompere il ciclo di riacutizzazioni ricorrenti spesso osservate nella prima infanzia. Tuttavia, l'utilità di questo approccio non è ampiamente accettata, dato che le riacutizzazioni tendono a ricorrere rapidamente in seguito all'interruzione della terapia con corticosteroidi.
I corticosteroidi sembrano essere molto efficaci se utilizzati entro le prime ventiquattr'ore dall'inizio di una nuova riacutizzazione che colpisca il movimento di un'articolazione principale. La dose di corticosteroidi dipende dal peso corporeo. Una dose tipica di prednisone è 2 mg/kg/giorno, somministrata come dose singola quotidiana per non più di quattro giorni (Tabella 1).
In alternativa, è possibile considerare una pulse therapy con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa, ma deve essere eseguita con l'ospedalizzazione del paziente per monitorare effetti collaterali di ipertensione potenzialmente pericolosi (Tabella 1). Quando il prednisone è interrotto, può essere utilizzata sintomaticamente una cura di antinfiammatori non steroidei o di inibitori di cox-2 (assieme all'inibitore leucotriene) per la durata della riacutizzazione (Tabella 1). I corticosteroidi non dovrebbero essere utilizzati per il trattamento cronico a lungo termine della FOP poiché è probabile che insorgano una dipendenza cronica ed altri effetti collaterali associati agli steroidi.
I corticosteroidi sono un componente importante nella gestione delle riacutizzazioni sub mandibolari della FOP. Il gonfiore submandibolare nei pazienti affetti da FOP può essere un'emergenza medica e richiede misure precauzionali intensive per evitare un deterioramento clinico catastrofico. Queste misure comprendono l'identificazione precoce della riacutizzazione sub mandibolare, l'evitare manipolazioni lesive, il monitoraggio delle vie respiratorie, le precauzioni di aspirazione, il supporto nutrizionale a causa della difficoltà di deglutizione e l'utilizzo dei corticosteroidi. La natura potenzialmente pericolosa delle riacutizzazioni nella regione sub mandibolare potrebbe richiedere un utilizzo leggermente più prolungato di corticosteroidi con un'adeguata riduzione graduale per tutta la durata della riacutizzazione o finché il gonfiore acuto diminuisce (Janoff et al., 1996).
Anche se i pazienti sono incoraggiati a contattare il proprio medico ai primissimi segni di riacutizzazione, molti trovano rassicurante avere una scorta di prednisone a portata di mano a casa in caso di emergenza. Questo approccio "pillola in tasca" è stato fattibile e sicuro con una riduzione monitorata al pronto soccorso e durante le visite in ospedale.
C. Inibitori dei mastociti
Tra le caratteristiche più tipiche delle riacutizzazioni della FOP vi sono l'intenso edema muscolare, la fibroproliferazione e l'angiogenesi caratteristiche delle lesioni FOP pre-ossee precoci, e la rapida diffusione delle lesioni nei tessuti adiacenti. Come la maggior parte dei pazienti e delle famiglie sanno fin troppo bene, una lesione può apparire nel giro di qualche ora e può raggiungere una dimensione allarmante letteralmente dal giorno alla notte. La comparsa improvvisa e la rapida diffusione di una lesione FOP suggeriscono il coinvolgimento di un esercito di mediatori infiammatori assieme ad una reazione anormale ad una ferita del tessuto connettivo, e indicano un potenziale ruolo dei mastociti infiammatori e dei loro mediatori nell'estensione del processo patologico.
I mastociti sono cellule indigene dei tessuti connettivi del corpo e nascono dal midollo osseo. Circolano attraverso il sangue come cellule specifiche ma non completamente differenziate, e migrano in numerosi tessuti compresi i muscoli scheletrici dove maturano e risiedono come spettatori innocui finché non vengono provocati da uno stimolo traumatico o infiammatorio. I mastociti si trovano molto vicini ai vasi sanguigni e ai nervi. Nei normali muscoli scheletrici, i mastociti si trovano diffusi in modo molto sparso nei tessuti connettivi tra i fasci muscolari. I mastociti contengono granuli immagazzinati di sostanze chimiche molto potenti che inducono edema, fibroproliferazione e angiogenesi quando vengono rilasciati nel tessuto circostante. Per molti anni, il ruolo dei mastociti è rimasto sconosciuto, ma ora sembra che svolgano un ruolo importante nella riparazione dei tessuti e nella cicatrizzazione delle ferite (Kaplan, 2002).
Quando il reclutamento e l'attivazione dei mastociti non funzionano, il processo può portare a reazioni infiammatorie molto gravi. Questo è stato da lungo tempo riconosciuto per quanto riguarda l'attivazione di mastociti della pelle e dei polmoni, che portano rispettivamente a sintomi di orticaria ed asma. Tuttavia, si sa molto poco riguardo ai mastociti nei tessuti più profondi del corpo come i muscoli scheletrici. I mastociti non sono facili da vedere al microscopio a meno che non si usino particolari coloranti per rivelarli. I mastociti vengono stimolati da una miriade di stimoli interni ed esterni come ad esempio le risposte immunitarie interne e il danneggiamento dei tessuti esterni.
I mastociti contengono granuli il cui contenuto isolato comprende istamina, eparina, proteine angiogeniche ed enzimi di degradazione della matrice che permettono al tessuto ferito di ripararsi. Le potenti proteine angiogeniche rilasciate dai mastociti comprendono il fattore di crescita base dei fibroblasti, il fattore di crescita per l'endotelio vascolare e il fattore di crescita trasformante beta. I mastociti rilasciano anche una serie di molecole responsabili dell'infiammazione compresi il fattore di necrosi tumorale alfa, prostaglandine e leucotrieni. Dopo essere state rilasciate dai mastociti, queste sostanze influenzano una vasta gamma di processi biologici fra cui l'infiammazione, la funzione immunitaria, l'angiogenesi, la formazione di tessuto fibroso, la rimodellazione di tessuto extracellulare e la riparazione del tessuto (Kaplan, 2000).
L'intenso edema infiammatorio muscolare, la fibroproliferazione e l'angiogenesi caratteristici delle lesioni pre-ossee precoci della FOP e la rapida diffusione di queste lesioni lungo i piani muscolari nei tessuti adiacenti suggeriscono la possibilità di un ruolo dei mastociti nel processo FOP: Poiché si sa molto poco dei mastociti residenti nei muscoli scheletrici, è stata intrapresa una vasta analisi della distribuzione dei mastociti nel muscolo scheletrico normale, nel muscolo FOP non coinvolto, nelle lesioni FOP, nelle malattie muscolari genetiche ed infiammatorie e nei modelli animali con ossificazione eterotopica indotta sperimentalmente (Gannon et al., 2001).
I risultati di questo studio sono stati sorprendenti e inaspettati. La mobilizzazione ed attivazione dei mastociti infiammatori è stata trovata a tutti gli stadi dello sviluppo delle lesioni FOP. Questi dati documentano un ruolo importante dei mastociti nella patologia delle lesioni FOP (Gannon et al., 2001).
La seguente ipotesi è stata sviluppata in base alle osservazioni e ai dati sperimentali dello studio dei mastociti:
Una lesione tissutale nei pazienti affetti da FOP porta alla migrazione di macrofagi, mastociti e linfociti nel muscolo scheletrico di aspetto normale. I mediatori rilasciati dai mastociti stimolano un ciclo di edema infiammatorio, fibrosi ed angiogenesi che è potenziato lungo il bordo di avanzamento di una lesione FOP in espansione. I fibroblasti reattivi all'interno del tessuto muscolare producono proteine che portano all'ulteriore proliferazione dei mastociti e ad un'escalation auto-alimentata del processo patologico noto come riacutizzazione. Infine, il fattore di crescita trasformante beta, rilasciato dai mastociti e dalle cellule progenitrici del tessuto connettivo, limita l'assunzione e la migrazione dei linfociti e quindi anche la dimensione e l'estensione della lesione in crescita, mentre l'iperattività endogena di ACVR1/ALK2 nel cuore della lesione fibroproliferativa conduce la lesione verso l'ossificazione attraverso un percorso endocondrale.
L'osservazione della mobilizzazione dei mastociti nelle lesioni FOP fornisce una nuova opportunità prima non riconosciuta di valutare terapie anti-mastociti per limitare la diffusione delle lesioni FOP. Dati da un modello unico di impianto di BMP in un modello animale che è geneticamente ridotto in mastociti suggerisce che al momento non è possibile bloccare completamente la funzione dei mastociti. Tuttavia, la riduzione dell'attività dei mastociti potrebbe avere un ruolo importante nel limitare la componente infiammatoria del processo e quindi la diffusione locale del gonfiore della lesione.
I mastociti, i macrofagi, i linfociti e i mediatori infiammatori loro associati potrebbero anche essere ridotti con l'utilizzo di stabilizzatori dei mastociti, antistaminici a lunga azione non sedativi, inibitori del leucotriene, medicinali antinfiammatori non steroidei, e inibitori di cox-2. Gli stabilizzatori di membrana dei mastociti potrebbero ridurre il rilascio di fattori angiogenici e chemiotattici, mentre gli antistaminici e gli inibitori di leucotriene potrebbero ridurre gli effetti a valle dei mediatori rilasciati (Simmons, 2004). L'uso ottimale di questi medicinali e la loro efficacia potenziale nella FOP sono attualmente sconosciuti. Tuttavia, nella Tabella 1 si forniscono linee guida generali per il loro utilizzo.
D. Inibitori di ciclo-ossigenasi-2 e NSAID
Gli inibitori selettivi di ciclo-ossigenasi-2 (cox-2) e i medicinali antinfiammatori non steroidei hanno avuto delle implicazioni importanti per la gestione dei sintomi della FOP.
Il corpo produce due tipi di prostaglandine: le prostaglandine "fisiologiche" e le prostaglandine "infiammatorie". Le prostaglandine fisiologiche vengono normalmente prodotte in molti dei tessuti del corpo e servono a proteggere gli organi, come ad esempio lo stomaco, da danni metabolici. Le prostaglandine infiammatorie vengono prodotte in risposta ad una lesione e hanno un ruolo primario nella reazione infiammatoria a lesioni e nella riparazione dei tessuti. I medicinali antinfiammatori non steroidei tradizionali come l'aspirina, l'ibuprofene e l'indometacina inibiscono la formazione sia delle prostaglandine fisiologiche che di quelle infiammatorie. Gli inibitori selettivi di ciclo-ossigenasi-2 (cox-2) inibiscono principalmente le prostaglandine infiammatorie e lasciano la maggior parte, anche se non tutte, delle prostaglandine fisiologiche relativamente intatte (Katori & Majima, 2000; Van Ryn & Pairet, 2000).
Assieme alle BMP, le prostaglandine infiammatorie sono potenti molecole co-stimolatorie nell'induzione della formazione dell'osso eterotopico. Studi nella letteratura ortopedica hanno dimostrato che diminuire i livelli di prostaglandina infiammatoria negli animali di laboratorio aumenta in modo consistente la soglia di ossificazione eterotopica, rendendo così più difficile la formazione dell'osso eterotopico. Animali pre-trattati con inibitori della sintesi di prostaglandina non hanno formato osso eterotopico in seguito alle iniezioni intramuscolari di matrice ossea demineralizzata contenente BMP (DiCesare et al., 1991).
Questi dati suggeriscono che, per rendere veramente efficaci gli inibitori di sintesi della prostaglandina nella prevenzione dell'ossificazione eterotopica, il medicinale deve essere "nel sistema" (in altre parole deve essere in circolazione nel sangue a livelli terapeutici) prima che abbia luogo il segnale di induzione ossea. Oltre alle loro potenti proprietà antinfiammatorie, i medicinali antinfiammatori non steroidei (NSAID) e gli inibitori di cox-2 hanno potenti proprietà anti-angiogeniche soprattutto ad alti dosaggi, una caratteristica che li rende ancora più adatti ad essere considerati nel caso della FOP.
Un importante studio pubblicato nel 2002 dimostrava in modo convincente che gli animali geneticamente modificati in modo da non avere entrambe le coppie del gene che codifica l'enzima cox-2 (knockout cox-2) non generavano nuove formazioni ossee in luoghi di frattura, dimostrando così l'importanza dell'enzima cox-2 nella formazione ossea infiammatoria (Zhang et al., 2002). Mentre dosi farmacologiche di inibitori di cox-2 (medicinali che bloccano l'attività dell'enzima cox-2) somministrate ad animali normali avevano un effetto simile, l'inibizione di formazione ossea in entrambi i gruppi di animali (knockout cox-2 e animali trattati con inibitori di cox-2) poteva essere superata con dosi massicce di BMP ricombinante, indicando che l'attività di cox-2 avviene a monte della segnalazione BMP e che l'iperattività della via BMP (come osservato nella FOP) potrebbe plausibilmente superare un blocco cox-2 (Zhang et al., 2002). Risultati simili sono stati riportati in uno studio separato pubblicato nel 2002 (Simon et al., 2002).
I livelli di prostaglandina infiammatoria sono molto elevati nelle urine di pazienti affetti da FOP soprattutto durante le fasi di riacutizzazione della malattia (Levitz et al., 1992). Le prostaglandine infiammatorie stimolano direttamente l'induzione di peptidi angiogenici che possono promuovere ulteriormente il processo osteogenico (Weinreb et al., 1997; Jones et al., 1999). Queste osservazioni suggeriscono le seguenti ipotesi:
Diminuire i livelli di base delle prostaglandine infiammatorie in pazienti affetti da FOP potrebbe aumentare la soglia dell'ossificazione eterotopica anche in presenza di ACVR1/ALK2 promiscuamente attivo.
Rispetto alla classe originaria di NSAID, gli inibitori selettivi di cox-2 offrono la possibilità di un profilo di rischio gastrointestinale inferiore, sebbene esistano ancora molte controversie. Inoltre, la semivita nella maggior parte dei nuovi inibitori di cox-2 è riconducibile a una o due volte il dosaggio quotidiano, un fattore che potrebbe promuovere l'utilizzo da parte dei pazienti (Deeks et al., 2002).
Sono stati sollevati dubbi consistenti riguardo alla sicurezza degli inibitori di cox-2, compresi rofecoxib (Vioxx), celecoxib (Celebrex), e valdecoxib (Bextra) in pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e cerebrovascolari (White et al., 2002; White et al., 2003; Couzin, 2004; Grosser et al., 2006). Sebbene l'enzima cox-2 sia necessario per la sintesi delle prostaglandine infiammatorie, esso controlla anche la sintesi di prostaciclina, una prostaglandina che è essenziale per il benessere e l'efficienza dei vasi sanguigni, soprattutto nel cuore e nel cervello.
Il 30 settembre, 2004, Merck & Co. hanno annunciato il ritiro volontario a livello mondiale di rofecoxib (Vioxx), che si basava su dati triennali di un potenziale test clinico randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo per valutare la sicurezza e l'efficacia di elevate dosi di rofecoxib nella prevenzione della ricomparsa di polipi in pazienti con una storia clinica di adenomi colorettali (Merck & Co., 2004). Nello studio vi è stato un aumento del rischio relativo per problemi cardiovascolari e cerebrovascolari confermati compresi attacchi cardiaci e ictus, aventi inizio dopo diciotto mesi di trattamento in pazienti che assumevano rofecoxib rispetto a quelli che assumevano il placebo. Il ritiro improvviso di Vioxx da parte di Merck & Co. ha causato molta confusione e preoccupazione in tutta la comunità FOP soprattutto tra coloro che assumevano il medicinale per ridurre i sintomi dolorosi della FOP.
Il ritiro volontario a livello mondiale di rofecoxib da parte di Merck & Co. alla fine di settembre 2004 è giunto meno di tre settimane dopo che la US Food and Drug Administration (USFDA) aveva approvato rofecoxib per l'utilizzo su bambini affetti da artrite reumatoide, e solo tre settimane dopo che Merck & Co. aveva accettato uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo approvato dalla USFDA e dall'Investigational Review Board dell'Università della Pennsylvania per valutare l'efficacia di rofecoxib nella prevenzione delle riacutizzazioni nei pazienti affetti da FOP. Questo studio, ovviamente, non avrà luogo.
Preoccupazioni simili sono state sollevate riguardo a tutti gli inibitori di cox-2 compresi celecoxib e valdecoxib. Alcuni editoriali pubblicati su The New England Journal of Medicine, hanno presentato attentamente i dati, le controversie e le possibili alternative per pazienti e medici (Fitzgerald, 2004; Topol, 2004). Prima che gli studi recenti che dimostrano l'aumento del rischio cardiovascolare da parte di rofecoxib e celecoxib fossero confermati, le prove scientifiche della diminuzione dei problemi gastrointestinali dovuti agli inibitori di cox-2 (aspetto ai NSAID) in vari test superavano chiaramente le prove di rischio cardiovascolare. Mentre il vantaggio gastrointestinale assoluto degli inibitori di cox-2 rispetto ai tradizionali medicinali antinfiammatori e non steroidei rimane in dubbio, gli inibitori di cox-2 rimangono una scelta razionale per pazienti con basso rischio cardiovascolare che abbiano avuto gravi episodi gastrointestinali o per i pazienti che sono ad elevato rischio di gravi episodi gastrointestinali, come quelli affetti da FOP che potrebbero avere bisogno di utilizzare glucocorticoidi (prednisone) in modo intermittente e/o intercorrente per il trattamento di gravi riacutizzazioni.
Al momento, l'inibitore di cox-2 celecoxib (Celebrex) è disponibile, sebbene siano state sollevate questioni anche riguardo alla sua sicurezza, soprattutto in pazienti ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Attualmente, sono disponibili dati farmacocinetici e relativi alla sicurezza per celecoxib nella popolazione pediatrica (Stempak et al., 2002).
Sebbene questo medicinale sia utilizzato in modo aneddotico e compassionevole in pazienti con artrite reumatoide giovanile, l'unico studio pubblicato riguardo all'uso di celecoxib nei bambini riguarda il campo dell'oncologia pediatrica. I ricercatori hanno studiato il metabolismo di celecoxib come parte di un test in corso che valuta l'uso di alte dosi di celecoxib assieme ad altri agenti chemioterapici per il trattamento anti-angiogenico in bambini con tumori solidi ricorrenti. Poiché i bambini sono diversi dagli adulti per quanto riguarda il metabolismo dei farmaci, un obiettivo dello studio era di determinare la dose singola e la farmacocinetica dello stato stazionario così come la sicurezza delle dosi anti-angiogeniche di celecoxib in pazienti pediatrici con tumori solidi. Il medicinale è stato studiato in 11 pazienti pediatrici con età compresa tra sei e 16 anni. Sono stati studiati bambini con vari tumori solidi ricorrenti (ed uno con leucemia refrattaria). Le osservazioni hanno confermato la sicurezza generale del regime anti-angiogenico ad alto dosaggio di celecoxib (Celebrex) nei bambini ed hanno dimostrato una clearance più rapida ed un'emivita più breve di celecoxib nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti. Questo ha indicato che nella popolazione pediatrica potrebbero essere necessarie dosi superiori e/o una somministrazione più frequente rispetto al regime anti-angiogenico ad alto dosaggio utilizzato negli adulti. Dati recenti sembrano indicare fortemente che cibi ad elevato contenuto di grassi come burro d'arachidi assunti con la medicina possano aumentare le concentrazioni di celecoxib senza aumentare la dose del medicinale (Stempak et al., 2002).
Celecoxib è stato estremamente ben tollerato dai bambini nello studio oncologico nonostante il fatto che stessero ricevendo dosi che erano significativamente superiori a quelle utilizzate negli adulti per la cura dell'artrite reumatoide o dell'osteoartrite. I bambini hanno tollerato la somministrazione di medicinale per lunghi periodi di tempo (fino a 16 mesi in alcuni casi) senza che vi fosse nessun effetto indesiderato. Nessun paziente ha dovuto essere ritirato dallo studio sulla tossicità associata a celecoxib. Gli autori hanno concluso che celecoxib era ben tollerato dai bambini e sembrava essere sicuro per la somministrazione a lungo termine, sebbene la dimensione dello studio fosse piccola.
Gli inibitori di cox-2 sono ancora disponibili su ricetta. Al momento sono testati su bambini con artrite reumatoide e sono utilizzati dagli specialisti in pediatria per il trattamento di tumori solidi e patologie infiammatorie gravi come la FOP in cui esistono poche altre opzioni di terapia. Studi sui NSAID e gli inibitori di cox-2 integrano importanti scoperte del laboratorio FOP sulla produzione di prostaglandina, sul reclutamento di mastociti e sul rilascio del fattore angiogenico con le scoperte patologiche delle gravi lesioni infiammatorie pre-ossee della FOP. Come nel caso di qualunque malattia, è necessario considerare i rischi relativi e i benefici di potenziali terapie rispetto al rischio potenziale della malattia trattata.
Infine, con tutte le controversie attuali ancora in corso riguardo agli inibitori di cox-2 selettivi, i NSAID standard, che inibiscono in modo non selettivo sia i cox-1 che i cox-2, sono ancora disponibili e rimangono un'opzione importante da considerare come terapia di mantenimento per adulti e bambini affetti da FOP (Tabella 1). Come nel caso di utilizzo cronico dei NSAID, vi sono rischi di effetti collaterali gastro-intestinali gravi, soprattutto di emorragia gastrointestinale, ed è necessario prendere precauzioni speciali in caso di individui suscettibili.
E. Aminobifosfonati
I bifosfonati sono una classe di medicinali potenti che hanno effetti profondi sulla ricostituzione delle ossa e svolgono il loro effetto primario diminuendo la vita naturale degli osteoclasti. Perciò i bifosfonati sono ampiamente utilizzati per la cura di numerose malattie delle ossa in cui il riassorbimento osseo supera la formazione ossea - malattie come l'osteoporosi, l'osteogenesi imperfetta, la malattia di Paget, la displasia fibrosa e il cancro osseo (Orcel & Beaudreuil, 2002).
Anche il primo bifosfonato utilizzato clinicamente, l'Etidronato, quando somministrato a dosi elevate inibisce potenzialmente la mineralizzazione delle cartilagini e delle proteine ossee appena formate ed è stato proposto come una possibile cura per la FOP e altre malattie di ossificazione eterotopica fin da 35 anni fa. L'Etidronato è stato studiato per la FOP a causa del suo effetto inibitorio della mineralizzazione ossea e della sua potenzialità di indebolire l'ossificazione ad alte dosi. Sfortunatamente, ad alti dosaggi, causa anche osteomalacia (ossa morbide) e indebolimento dell'ossificazione dell'intero sistema scheletrico, non solo dell'osso eterotopico del "secondo scheletro". Perciò la sua utilità è limitata.
Sono stati valutati gli effetti dell'Etidronato somministrato per via endovenosa e dei corticosteroidi orali (Brantus & Meunier, 1998). Si sono osservate trentuno riacutizzazioni FOP in sette pazienti nel corso di un follow-up medio di 6 anni. In 29 riacutizzazioni gli autori hanno osservato una rapida diminuzione dell'infiammazione locale, del gonfiore e del dolore durante i primi sette giorni di trattamento. Tuttavia, nonostante la cura con Etidronato, si sono osservate dieci nuove ossificazioni che hanno causato un grave deterioramento della mobilità articolare in tutti i pazienti colpiti. In 21 riacutizzazioni, non sono apparse nuove ossificazioni ectopiche. Lo schema radiologico di ossificazioni preesistenti non è cambiato durante il trattamento. I risultati suggeriscono la possibilità che la somministrazione di Etidronato per via endovenosa e di corticosteroidi orali possa essere utile, ma sono necessari più dati di controllo sulla risoluzione spontanea di riacutizzazioni precoci. Sebbene ad elevate dosaggi l'Etidronato abbia effetti comprovati sull'inibizione della mineralizzazione, i bifosfonati più recenti non svolgono questa attività. Al momento, non utilizziamo l'Etidronato in modo abituale per il trattamento della FOP.
Mentre la sua efficacia nella FOP non è certa, l'Etidronato è stato utilizzato in modo limitato per il trattamento di malattie più focali di ossificazione eterotopica come quelle che insorgono in seguito a traumi dei tessuti molli o a lesioni al sistema nervoso centrale. Diversamente dall'Etidronato, gli aminobifosfonati più recenti non hanno effetti apprezzabili sull'inibizione della mineralizzazione a dosi che sono centinaia di migliaia di volte più potenti dell'Etidronato nell'inibizione del riassorbimento osseo. Questa proprietà è alla base del successo clinico degli aminobifosfonati per una vasta gamma di malattie ossee caratterizzate da eccessivo riassorbimento osseo (Brumsen et al., 1997; Body, 2001; Green, 2002; Still et al., 2003; Black et al., 2007)..
Quindi, perché gli aminobifosfonati più recenti, che agiscono primariamente per inibire il riassorbimento osseo, dovrebbero essere mai considerati per l'utilizzo nella FOP, una malattia cui il riassorbimento dello scheletro eterotopico sarebbe altamente auspicabile? Non è raro che un impiego non intenzionale o inaspettato di un vecchio medicinale venga scoperto in modo fortuito durante la pratica clinica.
Ironicamente, vari resoconti credibili ed aneddotici (a F.S. Kaplan) di medici e pazienti FOP in tutto il mondo hanno evidenziato la reazione delle riacutizzazioni FOP al Pamidronato, uno degli aminobifosfonati più recenti. Uno di questi resoconti è stato fatto dal Dott. Mordechai Weiss, M.D., Direttore dell'Istituto Endocrino del Centro Medico Assaf Harofeh a Zerifin, in Israele e dal suo paziente FOP, Dott. Orly Doron-Goldstein, un biologo molecolare presso il Weizmann Institute of Science a Rehovot, Israele. Il Dott. Weiss ha documentato attentamente le sue osservazioni cliniche sull'uso del Pamidronato nelle riacutizzazioni FOP. Ma, perché si dovrebbe anche solo considerare il Pamidronato per il trattamento delle riacutizzazioni FOP? Ironicamente, in tutti e tre i casi riportatici, il medicinale era stato utilizzato con l'errata convinzione che il Pamidronato fosse più potente dell'Etidronato per inibire la mineralizzazione. Non lo è. Nessuno degli aminobifosfonati più recenti, compreso il Pamidronato, ha alcun effetto nell'inibizione della mineralizzazione. Ciononostante, tutti e tre i pazienti e i loro medici hanno riportato una diminuzione consistente del gonfiore, del rossore e del dolore in seguito alla somministrazione di Pamidronato per via endovenosa durante una nuova riacutizzazione. In un paziente, il Pamidronato è stato somministrato da solo, mentre negli altri due pazienti, è stato somministrato assieme ad uno steroide per via orale (come il Prednisone) per diversi giorni durante le fasi precoci di una nuova riacutizzazione FOP.
Tutti noi nella comunità FOP sappiamo che queste osservazioni aneddotiche potrebbero essere delle semplici coincidenze - cioè che le riacutizzazioni avrebbero potuto diminuire spontaneamente senza trattamento e che il Pamidronato potrebbe non avere niente a che fare con il miglioramento registrato, soprattutto perché i glucocorticoidi per via orale sono stati utilizzati in modo intercorrente in due dei tre pazienti FOP. Inoltre, non si può sottovalutare l'importanza di un potente effetto placebo nelle osservazioni non controllate.
Ciononostante, sappiamo anche che queste osservazioni di potenziali miglioramenti in una riacutizzazione FOP non possono essere ignorati. È assolutamente possibile imbattersi per caso in qualcosa di importante anche se per il motivo sbagliato!
Poiché la notizia di questa reazione associata al Pamidronato (con o senza steroidi) si è diffusa rapidamente in tutta la comunità FOP, più di una dozzina di pazienti (in seguito ad un consulto con noi o con i loro medici locali), hanno utilizzato empiricamente il Pamidronato (con o senza steroidi) per il trattamento delle riacutizzazioni acute, soprattutto quelle che interessano le principali articolazioni. In 10 dei 13 pazienti (77%), è stato riscontrato un miglioramento dei sintomi e dei segni di una riacutizzazione FOP . In 3 dei 13 pazienti (23%), non è stato riscontrato un miglioramento dei sintomi e dei segni di una riacutizzazione FOP. È interessante notare che non sembra esserci alcun effetto protettivo sull'incidenza di successive riacutizzazioni in nessuno dei pazienti trattati sia con una dose singola che con un breve trattamento di Pamidronato per via endovenosa. Quindi, qualunque miglioramento possa esserci stato è stato passeggero e ha interessato solo la lesione presente al momento della riacutizzazione. Anche se i resoconti di questi pazienti non sono scientificamente validi, rappresentano una serie importante di osservazioni aneddotiche che richiedono ulteriori indagini scientifiche rigorose in laboratorio controllato e studi clinici.
I protocolli di trattamento dei vari pazienti sono stati leggermente diversi (a seconda dell'età, del peso corporeo e della zona interessata) ma sono stati in generale molto simili. Il protocollo utilizzato più comunemente è sintetizzato nella Sezione V/Classi di Medicinali/Tabella 1. In tutti i pazienti, il calcio nel siero è stato monitorato prima del trattamento per accertarsi che fosse all'interno dei valori normali, dato che l'ipocalcemia è una controindicazione per l'utilizzo del Pamidronato o di ogni aminobifosfonato (Rosen & Brown, 2003). Tutti i pazienti hanno ricevuto quotidianamente integratori di calcio e vitamina D per via orale durante e dopo il trattamento. Precedentemente si dovrebbero fare anche esami relativi a calcio nel siero, fosfato, albumina, fosfatasi alcalina, BUN, creatinina ed emogramma (EECC). Se il Pamidronato è utilizzato per trattare un paziente FOP, raccomandiamo di fare anche radiografie semplici della zona interessata prima del trattamento e sei settimane dopo la formazione di eventuali ossificazioni eterotopiche.
I programmi di trattamento si basavano sulle linee guida pubblicate per bambini e adolescenti con osteogenesi imperfecta dato che quel gruppo rappresenta il più ampio gruppo noto di bambini e adolescenti in cui sia stato utilizzato il Pamidronato per via endovenosa (Rauch et al., 2002; Falk et al., 2003; Rauch et al., 2003; DiMeglio & Peacock 2006). Pazienti di età compresa tra i due e i tre anni ricevevano una dose di Pamidronato pari a 0,75 mg/kg/giorno per tre giorni consecutivi per infusione endovenosa lenta della durata di 4-5 ore al giorno. Ai pazienti di oltre tre anni di età è stato somministrato Pamidronato con un dosaggio di 1,0 mg/kg/giorno per tre giorni per infusione endovenosa lenta della durata di 4-5 ore al giorno, con una dose massima di 60 mg/giorno. Il primo giorno del primo ciclo di trattamento, il paziente riceve metà dose. Dosaggi totali inferiori di Pamidronato (½ dose elencata i giorni 2 e 3) e durate sostanzialmente superiori di infusione (8-10 ore) sono state riportate aneddoticamente e sono state ben tollerate. Il ciclo di trattamento di tre giorni dovrebbe essere ripetuto solo durante le riacutizzazioni e non più di 4 volte l'anno. Il Pamidronato dovrebbe essere somministrato il prima possibile dopo l'insorgere della riacutizzazione e preferibilmente entro le prime 48 ore. Il Pamidronato dovrebbe essere diluito in normale soluzione salina secondo la seguente tabella (Linee guida per gentile concessione di F.H. Glorieux: Shriner's Hospital for Children, Montreal): La concentrazione massima di Pamidronato dovrebbe essere 0,1 mg/ml. Il tubicino dell'endovena dovrebbe essere sciacquato alla fine dell'infusione per assicurare la somministrazione dell'intera dose.
mg di Pamidronato ml Soluzione Salina ml/ora
0-5 50 15
5,1-10 100 30
10,1-15 150 45
15,1-25 250 75
25,1-50 500 150
50,1-60 600 180
I corticosteroidi per via orale (prednisone) possono essere aggiunti al regime di trattamento secondo le linee guida elencate (Tabella 1). In generale, i corticosteroidi per via orale sono somministrati in concomitanza per 4-5 giorni del trattamento di riacutizzazioni che interessino le principali articolazioni periferiche, la mandibola o la regione submandibolare. I corticosteroidi non vengono generalmente utilizzati assieme al Pamidronato per riacutizzazioni che coinvolgano il collo, la schiena o il torace dato che la determinazione del momento di inizio della riacutizzazione in quelle aree è generalmente più difficile da determinare e i resoconti di successo del prednisone per le riacutizzazioni in quelle zone sono stati più equivoci che per le riacutizzazioni nelle principali articolazioni periferiche. Perciò l'utilizzo combinato di prednisone e Pamidronato per le riacutizzazioni nelle zone di tronco e schiena non è stato determinato in modo sistematico.
Per il trattamento di riacutizzazioni gravi che coinvolgano le principali articolazioni periferiche, si consideri un trattamento di 4 giorni di prednisone per via orale. Se in seguito all'interruzione del prednisone vi sono gonfiori, è possibile somministrare un secondo trattamento di 4 giorni di prednisone ad alto dosaggio con una lenta riduzione del prednisone nei successivi 10 giorni, assieme ad un ciclo di 3 giorni di Pamidronato per via endovenosa.
Gli effetti collaterali delle infusioni endovenose di Pamidronato nei pazienti FOP comprendono sintomi simili all'influenza, come febbre, brividi e dolori muscolari. Questi sintomi possono spesso essere ridotti con un pre-trattamento con acetaminofene. Un paziente ha sviluppato tetania (contrazioni incontrollate dei muscoli dovute ad un basso livello di vitamina D nel sangue prima della terapia migliorativa) ed un paziente ha sviluppato flebite periferica (infiammazione della vena) nell'area di infusione endovenosa, che ha richiesto un trattamento antibiotico endovenoso ospedaliero. La relazione di un caso recentemente pubblicata documenta lo sviluppo di osteoporosi iatrogena in un bambino trattato con 60 mg di Pamidronato per via endovenosa ogni tre settimane per due anni. Il bambino non aveva la FOP e le dosi cumulative riportate eccedevano di gran lunga qualunque raccomandazione pubblicata per l'utilizzo del Pamidronato nelle malattie scheletriche (Whyte et al., 2003; Marini, 2003).
È necessario fare un importante osservazione riguardo ai bifosfonati. Si sospetta sempre più che l'osteonecrosi della mandibola (ONJ) sia una complicanza della terapia con bifosfonati, soprattutto della somministrazione ricorrente per via endovenosa degli aminobifosfonati più potenti, come Pamidronato e Zoledronato (Bilezikian, 2006; Khosla et al., 2007). L'ONJ, una patologia dentale rara, è diagnosticata quando un'area dell'osso mandibolare esposto non dà segni di guarigione otto settimane dopo una procedura dentale invasiva, come ad esempio l'estrazione di un dente. La gengiva che solitamente dovrebbe ricoprire l'osso diventa atrofica, e l'osso mandibolare sottostante è esposto. Alcuni pazienti ONJ provano fastidio nella zona della bocca interessata. Gli antibiotici sono risultati efficaci per alcuni pazienti, ma generalmente non esiste un trattamento efficace e, come per la FOP, la manipolazione chirurgica della zona interessata potrebbe esacerbare la patologia presente e dovrebbe essere effettuata solo da medici che abbiano familiarità con la ONJ.
I medici e i pazienti dovrebbero essere consapevoli di questa potenziale complicazione e il dentista di un paziente dovrà essere informato di ogni utilizzo di medicinali con bifosfonati. Le persone che assumono bifosfonati per la FOP dovrebbero preoccuparsi? Forse, ma i bifosfonati sono utilizzati per trattare milioni di persone e solo un numero molto piccolo di pazienti ha sviluppato la ONJ. Tuttavia, esiste un piccolo rischio e si raccomanda di prendere alcune precauzioni: si dovrebbe considerare un esame dentistico prima del trattamento con Pamidronato. Il Pamidronato dovrebbe essere evitato, se possibile, entro otto settimane da interventi dentistici importanti.
Informazioni e sostegno per l'utilizzo del Pamidronato nella FOP sono stati recentemente forniti da uno studio su bambini e adolescenti con OI (Osteogenesi Imperfetta). Il trattamento con infusioni endovenose cicliche di Pamidronato (3-4 cicli all'anno) ha portato a miglioramenti importanti nella gestione clinica di bambini e adolescenti con OI, con aumenti generalizzati della densità ossea e molte meno fratture in tutto lo scheletro. Nonostante i ben noti effetti benefici sulla rimodellazione dello scheletro e sulla forza delle ossa, gli effetti del Pamidronato sulla nuova scheletogenesi endocondrale, del tipo che avrebbe luogo nel sito di una frattura, non sono ancora stati ben delineati.
In un vasto studio, il Dott. Francis Glorieux e i colleghi dello Shriner's Hospital for Children e McGill University di Montreal hanno dimostrato che la guarigione incompleta delle fratture nei pazienti affetti da OI aveva una frequenza più che doppia quando la terapia con Pamidronato era stata iniziata prima che avesse luogo la frattura. Inoltre, la tarda guarigione di un osteotomia aveva una frequenza più di quattro volte maggiore quando la cura con Pamidronato era stata iniziata prima dell'intervento. Lo studio ha dimostrato che la terapia ciclica di Pamidronato per via endovenosa era associata ad un significativo ritardo nella guarigione dell'osteotomia in bambini e adolescenti con OI. Sebbene lo studio fosse stato condotto per motivi completamente diversi e in una popolazione di pazienti diversa da quella della FOP, lo studio fornisce sostegno all'ipotesi che il Pamidronato possa aumentare la densità ossea e diminuire l'incidenza di fratture nello scheletro normotipico attraverso i suoi effetti sulla rimodellazione ossea, mentre inibisce simultaneamente la scheletogenesi endocondrale in siti ortotopici (Munns et al., 2004). Rimane da vedere se nella FOP e in appropriati modelli animali di ossificazione eterotopica indotta da BMP le infusioni cicliche di Pamidronato o del più potente aminobifosfonato acido zoledronico (Zoledronato) possano pregiudicare la scheletogenesi endocondrale in siti eterotopici.
Nel 2005 Schuetz e i suoi colleghi hanno riportato aneddoti di effetti generalmente benefici di elevate dosi di aminobifosfonati nella prevenzione della ricomparsa di ossificazioni eterotopiche in pazienti ad alto rischio con ossificazioni eterotopiche già presenti che si stavano sottoponendo a interventi per asportare l'osso eterotopico. Uno dei cinque pazienti presi in considerazione aveva la FOP. Gli autori osservano che le conclusioni sono preliminari (Schuetz et al., 2005)
A parte l'effetto da loro ipotizzato ed osservato sulla scheletogenesi endocondrale, l'utilizzo degli aminobifosfonati potrebbe essere considerato in qualunque paziente FOP che venga trattato in modo intermittente con elevate dosi di glucocorticoidi per nuove riacutizzazioni della FOP. Generalmente gli aminobifosfonati hanno un ottimo profilo di sicurezza ed efficacia nella protezione dello scheletro normotipico dai gravi effetti osteopenici di elevate dosi intermittenti di glucocorticoidi tipiche del tipo di regime che viene frequentemente utilizzato per gestire le riacutizzazioni gravi della FOP (Nogginuera et al., 2003; Sambrook et al., 2003; Staa & Cooper, 2003).
Un importante questione sollevata in seguito alle osservazioni nella cura clinica di routine dei pazienti FOP è: Quale potrebbe essere la base fisiologica dell'effetto benefico potenziale degli aminobifosfonati nel trattamento delle riacutizzazioni della FOP? Come conseguenza della loro potente inibizione del riassorbimento osseo, gli aminobifosfonati inibiscono effettivamente il rilascio dei fattori della crescita e dei morfogeni (come le BMP) che sono immagazzinati nella matrice ossea extracellulare dello scheletro. L'azione dei bifosfonati sulla soppressione del riassorbimento osseo è eccessivamente lunga, più lunga che per qualunque altra classe di medicinali, nell'ordine di mesi ed anni. Quindi, se gli aminobifosfonati hanno inibito le lesioni FOP diminuendo il rilascio delle BMP depositate nello scheletro, ci si aspetterebbe un effetto più pronunciato sulla prevenzione di successive riacutizzazioni rispetto a ciò che si è osservato nei pazienti trattati.
Chiaramente, se gli aminobifosfonati sono veramente benefici nel trattamento delle riacutizzazioni FOP, deve esserci un meccanismo di azione molto breve e sostanzialmente diverso da quello dell'inibizione degli osteoclasti da cui il medicinale deriva i suoi effetti benefici nello scheletro normotipico.
Tutti i bifosfonati hanno un'affinità per siti di mineralizzazione normale e patologica. L'ultimo effetto spiega plausibilmente l'avida assunzione di bifosfonati in siti di grave lesione dei muscoli scheletrici in cui il calcio viene rilasciato dai mitocondri e dal reticolo sarcoplasmatico delle cellule muscolari morenti. Questa rilevante proprietà di tutti i bifosfonati di dirigersi verso aree di mineralizzazione normale e patologica suggerisce un plausibile meccanismo di deposito dei bifosfonati in siti di lesioni FOP precoci dove le cellule muscolari stanno morendo. Se i bifosfonati si depositano in siti di riacutizzazioni FOP precoci come suggerito dalle scintigrafie ossee, i bifosfonati sarebbero biologicamente disponibili per un'ampia varietà di cellule target endocitiche (monociti, macrofagi, cellule fibroproliferative e cellule angiogeniche) che compongono gli stadi precoci di una lesione FOP. Una volta internalizzato da una cellula target (non ancora determinata per le cellule delle lesioni FOP), il Pamidronato distruggerà la via del mevalonato inibendo specificatamente l'attività dell'enzima farnesil difosfato sintasi all'interno della cellula. Come risultato di questa inibizione enzimatica, la cellula target è resa incapace di eseguire la prenilazione post-traslazionale delle piccole GTPasi come Ras, Raf e Rac che sono essenziali per l'attività cellulare. Di conseguenza, le cellule target sono rese funzionalmente inattive e vanno incontro alla morte cellulare apoptotica. (Pechersturfer et al., 2000; Dunford et al., 2001).
Sebbene il meccanismo di azione potenziale degli aminobifosfonati sulle lesioni FOP precoci o sulle lesioni simili a FOP indotte dalla BMP rimanga speculativo, diverse pubblicazioni recenti forniscono degli indizi ulteriori. Questi studi, pubblicati sulla letteratura rivista da pari relativa al cancro, documentano i potenti effetti antiangiogenici del Pamidronato e dell'acido zoledronico in vitro e in vivo. Inoltre, si è visto che il Pamidronato somministrato per via endovenosa ha diminuito in modo consistente i livelli del fattore di crescita per l'endotelio vascolare nel siero (VEGF) e i livelli del fattore base di crescita dei fibroblasti (bFGF) in pazienti oncologici con metastasi ossee. Sia il VEGF che il FGF base sono potenti fattori di angiogenesi associati al tumore (Fournier et al., 2002; Santini et al., 2002; Wood et al., 2002).
L'angiogenesi è una delle caratteristiche istopatologiche più importanti delle lesioni FOP pre-ossee, ed è quindi un importante target per la terapia (come già precedentemente detto). Inoltre, il fattore base di crescita dei fibroblasti (bFGF) è uno stimolatore molto potente dell'angiogenesi in vivo ed è stato coinvolto nella crescita di tumori solidi e delle lesioni FOP. I livelli di bFGF nelle urine sono considerevolmente elevati nei pazienti FOP soprattutto durante le riacutizzazioni gravi (si veda la Sezione I. F). Inoltre, il bFGF è espresso in quantità elevate nelle cellule delle lesioni dei campioni bioptici FOP. Questi dati suggeriscono fortemente che il bFGF possa essere un segnalatore biochimico per l'attività della malattia e forniscono una base biochimica per considerare la terapia anti-angiogenica e la terapia anti- bFGF nelle fasi precoci del processo della malattia. L'obiettivo della terapia anti-angiogenica nella FOP (indipendentemente dal medicinale utilizzato) è di inibire la formazione di nuovi vasi sanguigni per rallentare o inibire la successiva produzione di nuove formazioni ossee quando sia apparsa una nuova lesione.
Il potente effetto anti-angiogenico di alcuni aminobifosfonati è stato dimostrato nei topi e potrebbe spiegare i benefici effetti coadiuvanti di questi medicinali nel trattamento di vari cancri. La breve emi-vita circolatoria degli aminobifosfonati potrebbe spiegare il motivo per cui questi medicinali possano essere di beneficio alle riacutizzazioni gravi quando somministrati precocemente ma non possano prevenire future riacutizzazioni.
Si è dimostrato che anche gli aminobifosfonati per via endovenosa modulano le subpopolazioni di macrofagi e di vari linfociti nella circolazione e potrebbero essere responsabili dei loro effetti collaterali dipendenti dal dosaggio nel causare sintomi simili all'influenza. Non si può ancora escludere la possibilità che il Pamidronato possa influenzare l'infiltrazione precoce di linfociti e monociti nel muscolo scheletrico osservata sia nelle lesioni simili a FOP indotte dalla BMP4 che nelle lesioni FOP stesse.
È anche probabile che gli aminobifosfonati inibiscano direttamente l'attività metabolica dei monociti e dei macrofagi che hanno un ruolo così importante nella risposta del sistema immunitario innato alle lesioni dei tessuti molli (Perchersturfer et al., 2000; Dunford et al., 2001).
Altri possibili meccanismi attraverso i quali gli aminobifosfonati potrebbero influenzare le lesioni FOP comprendono un'inibizione diretta della proliferazione di una popolazione di cellule che si divide rapidamente. Un effetto del genere è stato notato in studi che indagavano gli effetti degli aminobifosfonati sulle cellule cancerose in vitro. (Tassone et al., 2000; Green, 2003). È possibile che Pamidronato e Zoledronato possano influenzare uno o più tipi di cellule in una lesione FOP precoce. Un altro studio ha recentemente dimostrato (Idris et al., 2008) che gli aminobifosfonati causano apoptosi degli osteoblasti e inibiscono la formazione di noduli ossei in vitro, suggerendo così che gli aminobifosfonati possano avere un effetto diretto sull'inibizione della capacità osteoblastica nei noduli ossei precoci come nella FOP.
Infine, si deve considerare la cruda possibilità che possa non esserci alcun tipo di effetto positivo degli aminobifosfonati sulle lesioni FOP e che gli studi finora eseguiti siano il risultato di un'osservazione distorta e/o di coincidenze. Solo indagini in vitro e in vivo rigorose e controllate, così come test clinici controllati verso placebo potranno definitivamente decifrare queste possibilità e fornire una solida base razionale per determinare se uno o più degli aminobifosfonati possa avere oppure no un ruolo benefico nel trattamento della FOP.
Il Pamidronato e gli aminobifosfonati di nuova generazione saranno una miniera d'oro per la cura della FOP o sarà semplicemente oro falso? Solo il tempo e rigorosi approcci sperimentali daranno risposte chiare a questa domanda. Sebbene gli antagonisti dei recettori BMP e gli inibitori della via di transduzione del segnale BMP possano alla fine essere decisivi nel trattamento e nella prevenzione della FOP, speriamo che l'utilizzo di medicinali immediatamente disponibili come i glucocorticoidi, gli inibitori di leucotriene, gli inibitori dei mastociti, gli inibitori di cox-2 e forse gli aminobifosfonati ci permetteranno di guadagnare tempo per i pazienti FOP. Come Jeri Licht, madre di Daniel Licht ha detto in modo così eloquente e intenso nel documentario della BBC, The Skeleton Key, "Devono rallentare la progressione di questa malattia e rallentare o fermare la formazione dell'osso quando inizia la riacutizzazione. Allora loro avranno tempo e noi avremo il lusso di far loro cercare una cura definitiva per la malattia."
F. Gestione del Dolore Acuto e Cronico nella FOP
Ci sono molte cause del dolore acuto e cronico nella FOP, ed ogni individuo deve essere attentamente valutato prima di poter pianificare e mettere in atto un trattamento efficace (Kaplan et al., 2008). Molte riacutizzazioni della FOP, soprattutto quelle nella zona delle anche e delle ginocchia, sono estremamente dolorose e potrebbero richiedere un breve e ben monitorato trattamento analgesico con narcotici oltre all'utilizzo di medicinali antinfiammatori non-steroidei, inibitori di cox-2 e/o glucocorticoidi per via orale o endovenosa. Altri tipi di sindromi dolorose transitorie potrebbero essere causate da neuropatie dovute a riacutizzazioni gravi, a borsiti transitorie, a infiammazioni degli osteocondromi, ad artrite e affaticamento muscolare, solo per menzionarne alcune. La maggior parte degli individui affetti da FOP non hanno dolore tra le riacutizzazioni e necessitano di poca o nessun tipo di analgesia cronica. Una piccola percentuale di pazienti con FOP avanzata soffrono di dolore generalizzato cronico di origine muscolo-scheletrica diffusa e potrebbero avere bisogno di programmi di gestione del dolore più specializzati sotto la guida di specialisti per la gestione del dolore. Si dovrebbero fare tentativi per minimizzare il disturbo cronico e massimizzare la funzione fisica e cognitiva. Nella maggior parte dei casi, si dovrebbero evitare agenti narcotici per minimizzare il rischio di dipendenza da questi agenti. Sebbene alcune persone possano necessitare analgesici narcotici cronici nella fase avanzata del processo della malattia, il loro utilizzo dovrebbe essere attentamente monitorato per evitare costipazione e depressione respiratoria. I pazienti con maggiori problemi di gestione del dolore, potrebbero trovare utile un consulto con uno specialista di gestione del dolore.
G. Miolitici
L'idea di utilizzare i miolitici durante le riacutizzazioni gravi ha goduto di una recente popolarità tra i medici che trattano pazienti FOP (Glaser & Kaplan, 2005). Le lesioni FOP precoci sono associate all'intensa infiltrazione di mastociti, macrofagi e linfociti nel muscolo scheletrico e sono spesso accompagnate da intensi cambiamenti infiammatori all'interno delle regioni del muscolo scheletrico localmente danneggiato o necrotico. Aree di muscolo scheletrico relativamente sano che confinano con la lesione sono quindi soggette a cambiamenti metabolici che porterebbero a spasmi muscolari e accorciamento delle fibre. L'utilizzo prudente a breve termine di miolitici come ciclobenzaprina (Flexeril), metaxalone (Skelaxin) o lioresal (Baclofen) potrebbe aiutare a diminuire gli spasmi muscolari e a mantenere un'attività più funzionale anche all'inizio di una lesione FOP in evoluzione. Questo è specialmente vero nel caso di riacutizzazioni dolorose che coinvolgano i principali gruppi muscolari della schiena e degli arti. L'utilizzo cronico di miolitici tra episodi di riacutizzazione non ci è stato riferito in modo altrettanto vasto da colleghi che trattano pazienti con FOP. Come per tutti i medicinali, è importante fare molta attenzione ai dosaggi dato che alcuni miolitici (come liorisal) devono essere ridotti lentamente per evitare effetti collaterali.
H. Agenti Chemioterapici e Radioterapia
La diagnosi definitiva di FOP è spesso ritardata a causa della rarità della malattia e alla mancata associazione tra i gonfiori dei tessuti molli simili a tumore e la malformazione congenita degli alluci. Di conseguenza, a molti bambini con la FOP viene erroneamente diagnosticata una vasta gamma di malattie benigne o maligne. Non è quindi sorprendente che molti bambini con la FOP siano stati trattati con chemioterapia inutile, pericolose asportazioni chirurgiche e dannosa radioterapia prima che venisse fatta la diagnosi definitiva di FOP. Sarebbe importante osservare in retrospettiva se la radioterapia o qualcuno degli agenti chemioterapici siano stati utili per alterare la storia naturale della malattia. Non vi sono prove aneddotiche convincenti che la radioterapia o qualcuno degli agenti chemioterapici standard come actinomicina, colchicina, vincristina, vinblastina, ciclosfosfamide, doxorubicina, ifosfamide, adriamicina o qualunque altro siano stati utili per i pazienti con FOP. In realtà, molti di questi medicinali hanno causato effetti collaterali dannosi a lungo termine. L'utilizzo di questi approcci è quindi controindicato nel trattamento della FOP (Glaser & Kaplan, 2005; Kaplan et al., 2008). Vi è tuttavia lo studio di un caso nella letteratura che documenta il trattamento apparentemente di successo della FOP con asportazione chirurgica dell'osso eterotopico, indometacina e irradiazione. Il follow-up è stato breve (Benetos et al., 2006). Attualmente questo approccio non può essere approvato.
I. Trapianto di Midollo Osseo
Uno studio pubblicato recentemente ha documentato il ruolo delle cellule staminali ematopoietiche nella FOP. Le cellule staminali derivate dal midollo osseo sono state coinvolte nella formazione dell'osso ectopico della FOP (rivisto in Kaplan et al., 2007). La sostituzione di queste cellule staminali attraverso trapianto di midollo osseo è stata suggerita come una possibile cura per la FOP. Tuttavia, il contributo definitivo delle cellule staminali derivate dal midollo osseo alla formazione dell'osso eterotopico è rimasto oscuro. Sono state fatte osservazioni cliniche attente di un paziente FOP sottoposto a trapianto del midollo osseo venticinque anni prima per il trattamento dell'anemia aplastica ricorrente. Si è scoperto che la sostituzione del midollo osseo del paziente FOP con midollo osseo normale del donatore ha curato la malattia mortale del midollo osseo ma non è stata sufficiente a evitare ulteriori ossificazioni eterotopiche e la progressione della FOP. Tuttavia, la forte immunoablazione e l'immunosoppressione cronica hanno smorzato l'attività della FOP.
In studi complementari sul trapianto nei topi, si è scoperto che le cellule sanguigne derivate dal midollo osseo hanno contribuito allo stadio infiammatorio precoce e ai successivi stadi di ripopolazione del midollo della formazione ossea indotta da BMP-4, ma non erano presenti negli stadi fibroproliferativo, condrogenico o osteogenico delle lesioni simili a FOP (Kaplan et al., 2007).
Considerate tutte assieme, queste scoperte hanno dimostrato che il trapianto di midollo osseo non ha curato la FOP in questo paziente molto probabilmente perché le cellule staminali emopoietiche del midollo osseo non erano l'origine delle cellule che hanno formato le lesioni FOP. Tuttavia, anche le normali cellule derivate dal midollo osseo sono state in grado di stimolare l'ossificazione eterotopica in un individuo geneticamente suscettibile (Kaplan et al., 2007).
Queste scoperte hanno un immenso interesse dal punto di vista della ricerca e un'importanza clinica vitale ed esemplificano in modo molto forte quanto sia possibile imparare dall'attenta osservazione in un singolo paziente. Illustrano anche l'importanza del sistema immunitario nell'innescare le riacutizzazioni FOP. Attualmente, tuttavia, l'utilizzo generalizzato di potenti farmaci immunosoppressivi non è promosso nella gestione di routine della FOP, e sarebbe probabilmente estremamente pericoloso e potenzialmente fatale se venisse applicato ampiamente alla comunità FOP. Attualmente, (e finché non verranno effettuati ulteriori studi in modelli animali appropriati), questo consorzio internazionale sconsiglia l'utilizzo cronico di farmaci immunosoppressivi per la gestione della FOP.
J. Agenti Vari
È stato riportato che l'utilizzo cronico di leganti del calcio, inibitori della mineralizzazione, agenti antiangiogenici, antibiotici fluorochinoloici, retinoidi e warfarina ha avuto risultati non soddisfacenti oppure dubbi. Attualmente, l'utilizzo di questi medicinali o di questi approcci non può essere sostenuto (Moore et al., 1986; Wieder, 1992; Zasloff et al., 1998). Gli inibitori del TNF-alfa potrebbero teoricamente avere dei benefici (Olsen & Stein, 2004). Recentemente, ci sono stati alcuni resoconti aneddotici sull'utilizzo degli inibitori del TNF-alfa, ma i dati sono scarsi e non sono disponibili serie pubblicate. Anche se vi è uno studio di un caso di asportazione chirurgica dell'osso eterotopico con successo in un paziente con FOP, questo approccio non è raccomandato dato che la letteratura è piena di decessi in seguito ad avventure simili (Benetos et al., 2006).
K. Targeting ACVR1/ALK2: Target Definitivi per la Terapia
"Con così tante scoperte riguardo a come funzionino le BMP, potrebbe essere possibile sviluppare medicinali che blocchino alcune parti della via BMP e quindi prevenire la progressione di quella che è una terribile malattia da incubo."
- Brigid Hogan (Roush, 1996)
L'obiettivo ultimo della ricerca FOP è lo sviluppo di trattamenti che prevengano, fermino o addirittura invertano la progressione della malattia. La prevenzione e il trattamento dell'ossificazione eterotopica nella FOP, come in ognuna delle forme più comuni di ossificazione eterotopica, sarà alla fine basata su almeno uno di questi quattro approcci: interrompere le vie di segnalazione induttive, sopprimere gli inneschi infiammatori, alterare le cellule osteoprogenitrici pertinenti nei tessuti target e/o modificare l'ambiente del tessuto in modo che sia meno propenso all'osteogenesi eterotopica.
L'identificazione della mutazione eterozigote puntiforme missenso ricorrente che causa la FOP in tutti gli individui affetti in modo classico fornisce uno specifico target farmaceutico e un razionale punto di intervento in una via di segnalazione critica. La scoperta del gene FOP identifica ACVR1/ALK2 come un target farmaceutico suscettibile per il trattamento della FOP.
Strategie terapeutiche plausibili per inibire la segnalazione BMP nella FOP comprendono la tecnologia inibitoria del RNA, gli anticorpi monoclonali diretti contro ACVR1/ALK2 e gli inibitori di trasduzione del segnale selettivi delle piccole molecole (STI) di ACVR1/ALK2 disponibili per via orale (Shore et al., 2006; Kaplan, 2006; Fukada et al., 2007; Kaplan et al., 2007; Shen et al., 2007; Kaplan et al., 2008; Yu et al., 2008).
Recentemente, la Dorsomorfina è stata identificata come un potente inibitore di trasduzione del segnale della segnalazione BMP disponibile per via orale (Yu et al., 2008). La Dorsomorfina e i suoi derivati sono potenti inibitori dei recettori BMP di tipo I nelle cellule FOP (Fukada et al., 2007), e dati preliminari suggeriscono che questa categoria di STI [inibitori di trasduzione del segnale, N.d.T.] potrebbe svolgere un ruolo molto forte nell'inibizione dell'ossificazione eterotopica in modelli animali con attività ACVR1/ALK2 promiscua (Cuny et al., 2008; e Comunicazione Personale). Saranno necessari ulteriori test approfonditi in modelli animali con la vera FOP per valutarne in modo più completo l'efficacia e la sicurezza.
È ancora troppo presto per determinare quale di questi approcci o combinazioni di approcci sarà più efficace e sono tutti oggetto di studio approfondito in laboratorio. Gran parte dell'attuale sforzo di ricerca collaborativa a livello mondiale sulla FOP si concentra quest'area di ricerca e resoconti dettagliati del lavoro e dei progressi fatti si possono trovare nel Diciassettesimo Report Annuale del Progetto di Ricerca Collaborativa sulla FOP (Kaplan, Pignolo et al., 2008), così come nelle recenti pubblicazioni.
III. CONSIDERAZIONI MEDICHE SPECIALI
A. Introduzione
Gli individui affetti da FOP possono sviluppare anche problemi comuni (malattie della cistifellea, appendicite, raffreddore, mal d'orecchi, ecc.) così come chiunque della popolazione comune. Generalmente, il modo più sicuro per diagnosticare e trattare questi problemi in un paziente FOP consiste nel porsi la domanda: "Come valuterei questo paziente se lui o lei non avesse la FOP?" Dopodiché si può applicare il "filtro FOP" per chiedersi: "Data la natura del possibile problema medico intercorrente e il rischio relativo che quel particolare problema presenta in relazione alla FOP, ci sono procedure diagnostiche o di cura che si dovrebbero o non si dovrebbero applicare (o sarebbero forse più adatte procedure diagnostiche alternative)?" Utilizzando questo approccio, è spesso possibile risolvere dilemma diagnostici e fornire cure appropriate. Si rimangono domande irrisolte, si dovrebbero consultare gli esperti FOP (Kaplan et al., 2008; si veda Sezione X. The International Clinical Consortium on FOP).
Oltre ai problemi medici comuni che possono interessare individui affetti da FOP, vi sono alcune considerazioni mediche speciali per i pazienti FOP che meritano un'attenzione molto particolare. Sono riportate in seguito.
B. Prevenzione dei Traumi nella FOP
La prevenzione di traumi ai tessuti molli e di danni muscolari rimangono una caratteristica principale della gestione della FOP. Devono essere evitate le iniezioni intramuscolari. Le immunizzazioni di routine nei bambini contro difterite-tetano-pertosse somministrate attraverso iniezioni intramuscolari rappresentano un notevole rischio di ossificazione eterotopica permanente nel sito di iniezione, così come le punture arteriose, mentre i vaccini morbillo-parotite-rosolia somministrati attraverso iniezioni sottocutanee e le venopunture di routine non pongono un rischio significativo (Lanchoney et al., 1995). Le biopsie delle lesioni FOP non sono mai consigliate e potrebbero causare ulteriore ossificazione eterotopica.
L'anchilosi permanente della mandibola potrebbe essere accelerata da traumi minori dei tessuti molli durante cure dentistiche di routine. È necessario prendere precauzioni continue nel fornire cure dentistiche a chiunque sia affetto da FOP. Si devono evitare l'eccessivo stiramento della mandibola e le iniezioni intramuscolari di anestetico locale. I blocchi mandibolari causano traumi muscolari che portano all'ossificazione eterotopica e i medicinali anestetici locali sono estremamente tossici per i muscoli scheletrici (Luchetti et al., 1996).
Le cadute dei pazienti FOP possono portare a gravi lesioni e riacutizzazioni. I pazienti affetti da FOP hanno un ciclo di caduta che si auto-alimenta. Un trauma lieve ai tessuti molli spesso porta a seri peggioramenti della FOP, che causano ossificazione eterotopica e anchilosi delle articolazioni. La restrizione della mobilità causata dall'anchilosi delle articolazioni pregiudica il meccanismo dell'equilibrio e causa instabilità che a sua volta porta ad ulteriori cadute (Glaser et al., 1998).
È più probabile che, rispetto a persone non affette da FOP, nella popolazione FOP le cadute abbiano come conseguenza gravi lesioni alla testa, perdita di coscienza, commozioni cerebrali e lesioni del collo e della schiena a causa dell'inabilità di utilizzare gli arti superiori per assorbire l'impatto di una caduta e delle anomalie anatomiche della colonna cervicale in individui con la FOP. È molto più probabile che i pazienti FOP vengano ricoverati in ospedale in seguito ad una caduta e che abbiano un cambiamento permanente nella funzionalità fisica a causa della caduta. In un gruppo di 135 pazienti FOP, il 67 per cento delle cadute registrate ha causato una riacutizzazione della FOP. L'utilizzo di un caschetto da parte dei giovani pazienti potrebbe aiutare a ridurre la frequenza delle lesioni alla testa che possono essere causate da una caduta.
Le precauzioni per prevenire le cadute dovrebbero concentrarsi sulla modificazione dell'attività, sul miglioramento della sicurezza domestica, sull'utilizzo di uno strumento per la deambulazione ( come ad esempio un bastone) e sull'utilizzo di copricapi protettivi.
Anche modificare l'attività spostandola su giochi con minore interazione fisica potrebbe essere utile. Evitare completamente le circostanze ad alto rischio potrebbe ridurre le cadute, ma potrebbe compromettere anche il livello di funzionalità e l'indipendenza del paziente e potrebbe essere inaccettabile per molte persone. Adattamenti dell'ambiente cui si vive per ridurre il numero di cadute a casa potrebbero comprendere l'installazione di corrimano di sostegno sulle scale, il fissaggio di tappeti mobili, la rimozione di oggetti dai passaggi pedonali e l'eliminazione di pavimentazioni irregolari comprese le soglie delle porte. La prevenzione delle cadute a causa di mancanza di equilibrio inizia con la stabilizzazione dell'andatura L'utilizzo di un bastone o di uno strumento per la stabilità potrebbe migliorare l'equilibrio per molti pazienti. Per individui con maggior mobilità, l'utilizzo di un bastone con le ruote (rolling cane) o di un deambulatore è utile per la stabilizzazione.
Quando vi è una caduta è necessario ricorrere all'assistenza medica soprattutto quando si sospetta vi sia una lesione alla testa o al collo. Ogni lesione alla testa o al collo deve essere considerata grave sino a prova contraria. Alcuni segni e sintomi comuni di lesioni gravi alla testa comprendono mal di testa in aumento,vertigini, sonnolenza, ottundimento, debolezza, confusione o perdita di coscienza. Questi sintomi spesso non appaiono se non diverse ore dopo una lesione. Un paziente FOP dovrebbe essere esaminato attentamente da un sanitario professionista se si sospetta una lesione della testa o del collo.
C. Deformità Spinale nella FOP
Le deformità spinali sono comuni in individui affetti da FOP. Uno studio su 40 pazienti FOP ha dimostrato che il 65 per cento presentava prove radiografiche di scoliosi. L'iniziale anormalità clinica era una scoliosi a rapido sviluppo associata a lesioni spontanee nei tessuti molli paravertebrali. Una volta stabilizzate, queste deformità hanno portato ad una rapida e permanente perdita di mobilità e ad una deformità spinale progressiva con la crescita (Shah et al., 1994).
La formazione di un ponte osseo unilaterale lungo la colonna prima della maturità scheletrica, limita la crescita sul lato omolaterale della colonna mentre la crescita continua non limitata sul lato controlaterale. Se vi è un ponte osseo bilaterale e i due ponti sono relativamente simmetrici, o se un ponte osseo si forma dopo la maturità scheletrica, non vi sarà scoliosi.
La scoliosi grave nella FOP può portare a obliquità pelvica, simile a quella che si può osservare nella scoliosi dovuta a cause diverse, e l'obliquità può danneggiare l'equilibrio del tronco così come l'equilibrio in piedi e/o da seduti.
L'esperienza aneddotica in cinque pazienti suggerisce che gli approcci operativi tradizionali per la scoliosi nei pazienti FOP può seriamente aggravare la malattia. Inoltre, 3 pazienti di questo gruppo che hanno avuto correzioni chirurgiche della scoliosi hanno continuato ad avere una progressione della curva spinale anche dopo un artrodesi spinale. In due di questi pazienti, l'artrodesi è stata effettuata posteriormente e non anteriormente. Così, la continua crescita anteriore della spina ha peggiorato la deformità di rotazione. Le indicazioni per la correzione della deformità spinale associate ai tipi più comuni di scoliosi non si applicano ai pazienti con la FOP. Con la limitata conoscenza disponibile, i rischi di complicazioni gravi (la più importante delle quali è il peggioramento dell'ossificazione eterotopica in luoghi lontani dalla zona operatoria) che sono associate alla correzione della deformità spinale nella FOP potrebbero superare i benefici.
Uno studio recente su tre pazienti con deformità mento-al-torace a rapida evoluzione suggerisce che un approccio chirurgico più aggressivo possa essere necessario per prevenire e/o correggere deformità a progressione così rapida in pazienti affetti da FOP (Moore et al., 2008).
D. Funzione Cardiopolmonare nella FOP
Pazienti con la FOP sviluppano la sindrome da insufficienza toracica (SIT) che può portare a complicazioni fatali. Le caratteristiche che contribuiscono alla SIT in pazienti con la FOP comprendono:
. o Malformazioni costovertebrali con anchilosi ortotopica delle articolazioni costovertebrali
. o Ossificazione dei muscoli intercostali, dei muscoli paravertebrali e aponeurosi
. o Progressiva deformità spinale comprese cifoscoliosi o lordosi toracica
La polmonite e l'insufficienza cardiaca destra sono i principali rischi letali derivanti dalla SIT in pazienti con la FOP. Precauzioni profilattiche per massimizzare la funzione polmonare, minimizzare la compromissione respiratoria e prevenire l'influenza e la polmonite sono utili per diminuire lo stato patologico e la mortalità da SIT in pazienti con la FOP (Kussmaul et al., 1998; Kaplan & Glaser, 2005).
Speciale attenzione dovrebbe essere rivolta alla prevenzione e alla cura di infezioni toraciche ricorrenti. Queste misure dovrebbero comprendere vaccinazioni profilattiche contro la polmonite da pneumococco e l'influenza (somministrate per via sottocutanea), la fisioterapia del torace e rapide cure antibiotiche delle infezioni toraciche precoci. Si dovrebbero evitare interventi chirurgici dell'addome superiore poiché interferisce con la respirazione diaframmatica. Potrebbero essere utili gli studi del sonno per valutare l'apnea da sonno, e potrebbero essere utili anche degli strumenti per la respirazione assistita a pressione positiva come maschere BiPAP® (Bi-level positive airway pressure) senza l'impiego di ossigeno supplementare.
I pazienti FOP con SIT avanzata che utilizzano ossigeno non monitorati corrono un grave rischio di morte improvvisa. La correzione improvvisa della tensione dell'ossigeno in presenza di ritenzione cronica di anidride carbonica sopprime l'impulso respiratorio. I pazienti affetti da FOP e grave SIT non dovrebbero utilizzare ossigeno supplementare in un ambito non monitorato (Kaplan & Glaser, 2005).
È possibile fare molto anche in termini di prevenzione. Gli individui con la FOP spesso nascono con malformazioni congenite delle articolazioni costovertebrali che causano un certo grado di restrizione toracica anche prima dell'insorgere dell'osso eterotopico sebbene queste restrizioni possano non portare ad alcun problema clinico in una fase precoce della vita. Tuttavia, a causa di queste restrizioni, è più probabile che individui con la FOP dipendano dalla respirazione diaframmatica anche in una fase precoce della vita. Si suggerisce che individui con la FOP vengano valutati da un pneumologo verso la fine dei primi 10 anni di vita in modo da effettuare prove di funzionalità polmonare di base ed ecocardiogrammi. I risultati di queste prove potrebbero dare un ulteriore aiuto nell'orientare le cure preventive per il sistema cardiopolmonare.
Vi sono varie attività che possono aiutare a massimizzare la forza del diaframma e forse a diminuire il rischio di problemi polmonari ricorrenti. Oltre all'utilizzo intermittente della spirometria stimolante, altre attività come la respirazione profonda, il nuoto o l'idroterapia e il canto potrebbero aiutare a migliorare la funzionalità polmonare a lungo termine.
E. Influenza e FOP
Nei casi più comuni, le riacutizzazioni della FOP sono scatenate da lesioni dei tessuti molli. Dopo aver osservato gravi riacutizzazioni della FOP in due sorellastre con infezioni da influenza B confermate da coltura, si è ipotizzato che anche malattie virali simili all'influenza possano scatenare riacutizzazioni di FOP. Per esplorare quest'ipotesi, abbiamo preparato un questionario per valutare se i pazienti con la FOP avessero avuto sintomi influenzali durante una stagione influenzale e se questi sintomi fossero correlati a riacutizzazioni della malattia. Il questionario è stato inviato a pazienti con la FOP in tutto il mondo. Dei 264 pazienti coinvolti, 123 (47%) hanno risposto.
L'indagine ha rivelato che il rischio di riacutizzazione della FOP durante una malattia virale simile all'influenza aumentava almeno di tre volte e forse anche molto di più (Scarlett et al., 2004). Quindi, i pazienti con la FOP corrono un rischio sensibilmente maggiore di riacutizzazione indotta da malattie virali simili all'influenza. Queste riacutizzazioni interessano la parete toracica e mettono in pericolo lo stato respiratorio già precario. I pazienti con la FOP dovrebbero richiedere assistenza medica immediata in presenza di sindromi simili all'influenza (Scarlett et al., 2004).
I dati dell'indagine sostenevano fortemente l'ipotesi che malattie virali simili all'influenza fossero associate a riacutizzazioni della malattia in pazienti che hanno la FOP. Malattie simili all'influenza in pazienti FOP potrebbero essere all'origine di lesioni un muscolari precedentemente non riconosciute che portano all'ossificazione eterotopica e ad una perdita permanente di mobilità. Queste scoperte hanno importanti implicazioni per comprendere e prevenire inneschi ambientali dell'attività patologica in questa popolazione di pazienti geneticamente suscettibili all'ossificazione eterotopica progressiva.
L'influenza è una malattia pericolosa anche per individui sani ed è ancora più pericolosa per quelli che hanno la FOP. Il Centro Statunitense per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie di Atlanta stima che vi siano ogni anno 20.000 morti e 114.000 ricoveri a causa di complicazioni dell'influenza. Complicazioni comuni comprendono gravi polmoniti potenzialmente letali e gravi danni muscolari che portano a insufficienza renale che richiede dialisi. I più alti rischi di complicazioni dell'influenza interessano i bambini, gli anziani i disabili. I pazienti che hanno la FOP sono particolarmente predisposti alle complicazioni dell'influenza. Questo è dovuto alla grave malattia restrittiva del torace che ha luogo in età precoce e che porta ad un aumento del rischio di sviluppare complicazioni potenzialmente letali delle infezioni respiratorie per tutta la vita.
I pazienti con la FOP dovrebbero prendere in considerazione annualmente la vaccinazione per l'influenza. Inoltre, i familiari sani di pazienti con la FOP dovrebbero prendere in considerazione la vaccinazione annuale per diminuire il rischio di contagiare l'influenza a pazienti FOP altamente predisposti.
Generalmente si raccomanda che i pazienti affetti da FOP evitino vaccinazioni intramuscolari. Uno studio pubblicato che ha esaminato diverse vie di somministrazione del vaccino antinfluenzale (in pazienti senza FOP), ha suggerito che l'iniezione antinfluenzale possa essere effettuata per via sottocutanea e che questo induca livelli di anticorpi contro l'influenza simili a quelli del vaccino per via intramuscolare (Halperin et al., 1979).
La scarsità di vaccini antinfluenzali negli Stati Uniti durante la stagione 2004-2005 ha dato origine a diversi studi importanti per determinare se il vaccino antinfluenzale fosse efficace ad una frazione della sua forza normale se somministrato per via intradermica. La somministrazione per via intradermica del vaccino antinfluenzale facilita l'esposizione degli antigeni dell'influenza alle cellule dendritiche della pelle che possono stimolare i linfonodi ad iniziare una risposta anticorpale protettiva. Rispetto all'immunizzazione intramuscolare, si è ipotizzato che l'immunizzazione intradermica stimolasse una risposta anticorpale simile con una dose inferiore di vaccino (Belshe et al., 2004; Cooper et al., 2004; Kenney et al., 2004; La Montagne & Fauci, 2004; Pearson, 2004).
Uno studio ha dimostrato che un'iniezione intradermica di una dose ridotta di vaccino antinfluenzale (rispetto ad un'iniezione intramuscolare di una dose completa di vaccino antinfluenzale), ha portato ad una risposta anticorpale di pari intensità in persone di età compresa tra i 18 e i 60 anni. In due altri studi, la somministrazione per via intradermica di un quinto o di un decimo della dose standard di vaccino antinfluenzale somministrata solitamente per via intramuscolare ha comportato una risposta immunitaria simile o migliore rispetto quella causata dalla dose completa per via intramuscolare. La somministrazione intradermica potrebbe quindi essere utilizzata per aumentare la popolazione in grado di ricevere il vaccino antinfluenzale, ma sono necessari ulteriori studi prima che la strategia possa essere raccomandata per un uso di routine. Ciononostante, la somministrazione per via intradermica, che è stata esplorata e studiata per cercare di espandere la disponibilità del vaccino, può essere applicata in modo cauto alla popolazione di pazienti FOP che non può altrimenti ricevere iniezioni intramuscolari. La via di somministrazione intradermica bypassa la necessità di eseguire immunizzazioni intramuscolari e potrebbe essere ugualmente efficace.
Gli studi non provano in modo definitivo che la dose inferiore di vaccino somministrato per via intradermica prevenga l'influenza attiva durante la stagione influenzale in modo altrettanto efficace che una dose normale, né dimostrano quale sia la dose migliore per gruppi a rischio quali bambini, anziani o persone con la FOP. Ciononostante, gli studi pubblicati offrono una possibile alternativa che potrebbe essere utilizzata in modo adeguato in popolazioni ad alto rischio compresi i pazienti FOP.
La decisione di sottoporsi alla vaccinazione antinfluenzale (così come la via di somministrazione) è una decisione personale che deve essere presa da ogni paziente con la FOP dopo un consulto con il proprio medico.
Il vaccino antinfluenzale non dovrebbe mai essere somministrato a chi sia allergico alle uova (dato che lo sviluppo e la cultura del vaccino antinfluenzale avvengono nelle uova). Il vaccino dell'influenza non dovrebbe mai essere somministrato a chi abbia precedentemente avuto una reazione negativa al vaccino dell'influenza. E, cosa ancor più importante, il vaccino antinfluenzale non dovrebbe mai essere somministrato ad un paziente FOP durante una riacutizzazione attiva. Nel caso in cui l'influenza si sviluppi, si possono considerare gli inibitori di neuraminidasi (Moscona, 2005), ma vi è poca esperienza al riguardo nella comunità FOP.
La US Food & Drug Administration (FDA) ha approvato un vaccino antinfluenzale per via intranasale che è ora disponibile per essere somministrato, quando non diversamente indicato, ad individui dai 5 ai 49 anni di età (Belshe et al., 2007). Questo permetterebbe di eludere la necessità di un'iniezione antinfluenzale di qualunque tipo e potrebbe essere un'alternativa interessante per alcuni pazienti affetti da FOP. Il vaccino antinfluenzale per via intranasale è molto più costoso della tradizionale iniezione antinfluenzale, ma è immediatamente disponibile. Questo metodo di immunizzazione è piuttosto nuovo ed utilizza un virus influenzale vivo indebolito. Vi è ancora molta meno esperienza del vaccino antinfluenzale per via intranasale nella comunità FOP. Un bambino piccolo che aveva ricevuto il vaccino antinfluenzale per via intranasale ha sviluppato una grave riacutizzazione della FOP due giorni dopo aver ricevuto il vaccino. Questo caso potrebbe essere stata una coincidenza o potrebbe essere dovuto al vaccino con il virus vivo. È impossibile dirlo. Tuttavia, molti altri bambini con FOP hanno ricevuto il vaccino antinfluenzale per via intranasale senza nessun effetto negativo. È interessante notare che, tra i bambini piccoli, il vaccino antinfluenzale per via intranasale è stato significativamente più efficace del vaccino inattivato (Belshe et al., 2007).
Qualunque decisione venga presa per un individuo particolare, dovrebbe essere presa in seguito a considerazioni attente della storia medica passata del paziente FOP e dopo un consulto con il suo medico locale. Molti pazienti hanno opinioni molto precise riguardo alle immunizzazioni e in questo caso non si possono dare risposte chiare Tuttavia, è importante ricordare che l'influenza può essere una malattia molto grave e fatale anche in individui sani e lo è molto di più in pazienti con la FOP. Perciò, sebbene l'immunizzazione presenti dei rischi, vi sono anche rischi consistenti e fatali dell'infezione dell'influenza. Molti pazienti attribuiscono in modo non corretto i sintomi di un raffreddore a "influenza". È importante ricordare che l'influenza è una malattia completamente diversa da un brutto raffreddore e l'influenza può essere un'infezione grave potenzialmente fatale per chiunque, soprattutto per bambini piccoli, per anziani e per disabili.
Il vecchio proverbio riguardo all'oncia di prevenzione è ancora vero ["Un'oncia di prevenzione vale come una libbra di cure" N.d.T.] È necessario dare retta ai vecchi metodi di buon senso per diminuire il rischio di un'infezione influenzale. Questi comprendono evitare i luoghi affollati, riposare adeguatamente e bere molto, lavarsi spesso le mani ed evitare di toccarsi il viso e di sfregarsi gli occhi con le mani. Evitare l'influenza è un processo sfaccettato e comprende le immunizzazioni annuali così come i metodi di prevenzione di buon senso.
F. Gonfiore degli Arti e FOP
Il gonfiore degli arti è un problema comune in pazienti affetti da FOP, tuttavia si sa poco riguardo a questa complicazione della malattia. In uno studio pubblicato, si sono considerate cartelle mediche dettagliate di un grande gruppo di pazienti FOP che avevano una storia documentata di FOP per determinare la prevalenza e la storia naturale del gonfiore degli arti (Moriatis et al., 1997).
In quasi tutti i casi il gonfiore acuto degli arti ha avuto luogo in associazione a riacutizzazioni della malattia. Il gonfiore acuto degli arti superiori era focale e nodulare rispetto al gonfiore grave degli arti inferiori che era più diffuso. L'angiogenesi intensa e l'edema osservati in seguito a valutazione istopatologia di lesioni FOP pre-ossee potrebbero svolgere un ruolo nella patogenesi del gonfiore degli arti. Inoltre, le lesioni prossimali dell'arto potrebbero causare un blocco meccanico del drenaggio linfatico dell'arto distale e causare o peggiorare così il gonfiore.
Il gonfiore acuto e spesso grave dell'arto osservato in associazione a riacutizzazioni gravi della FOP è comprensibile sulla base di un'infiammazione intensa, dell'angiogenesi e della perdita capillare dimostrabili nelle lesioni FOP precoci. Il gonfiore degli arti associato ad una riacutizzazione grave della FOP, potrebbe assumere dimensioni straordinarie ed allarmanti e portare a compressione extravascolare dei nervi e dei tessuti linfatici. La comparsa di tali gonfiori acuti massivi negli arti inferiori può provocare serie premesse per una trombosi venosa profonda. L'edema massivo dei tessuti può durare per 9-12 settimane dopo l'inizio del gonfiore acuto. Man mano che il tessuto fibrocartilagineo matura e diventa tessuto condro-osseo e infine osso, il gonfiore diminuisce. Nel corso dei sei mesi successivi il gonfiore potrebbe regredire lentamente o potrebbe persistere come gonfiore cronico degli arti. Man mano che i muscoli scheletrici degli arti inferiori vengono sostituiti da osso eterotopico, si perde la normale azione di pompa del muscolo e questo peggiora la stasi linfatica e l'edema conseguente. L'anchilosi progressiva delle articolazioni continua inesorabilmente e ne deriva una perdita di mobilità che aumenta ulteriormente la stasi linfatica e l'edema conseguente (Moriatis et al., 1997).
Alcuni pazienti che hanno FOP avanzata che coinvolge degli arti inferiori hanno stasi venosa e/o linfedema. Studi definitivi per escludere trombosi venosa profonda potrebbero essere difficili da effettuare e da interpretare a causa della grave deformità esistente e dell'anchilosi dell'articolazione dovuta a riacutizzazioni precedenti. La decisione di somministrare anticoagulanti ad un paziente non dovrebbe essere presa senza prove concrete di trombosi venosa profonda. La diagnosi differenziale del gonfiore acuto degli arti superiori non è difficile tanto quanto la diagnosi differenziale del gonfiore acuto degli arti inferiori in pazienti affetti da FOP. Differenze nell'aspetto locale delle lesioni FOP non possono attualmente essere spiegate, ma potrebbero essere dovute a fattori meccanici che influenzano le aponeurosi e i piani fasciali (Moriatis et al., 1997).
Il gonfiore degli arti è spesso difficile da trattare in modo efficace in pazienti affetti da FOP. Generalmente i medicinali anti-infiammatori non-steroidei e i glucocorticoidi non sono stati efficaci. Le calze di supporto sono mal tollerate dalla maggior parte dei pazienti ed è spesso impossibile sollevare l'arto interessato a causa dell'anchilosi delle principali articolazioni, soprattutto in una fase più avanzata della malattia. Quando sono tollerate, le calze di supporto potrebbero essere utili. Non è stato valutato l'utilizzo di strumenti di compressione pneumatica. Inoltre, molti hanno riferito effetti benefici aneddotici in seguito trattamenti in cliniche per linfedema.
G. Piaghe da Decubito nella FOP
Il cedimento della cute e le piaghe da decubito sono problemi comuni e gravi in individui affetti da FOP. Il cedimento della cute può essere causato da un aumento di pressione sopra un osso normotopico o eterotopico. Le piaghe da decubito possono svilupparsi improvvisamente, progredire rapidamente ed essere difficili da curare (Kantanie, 2008). Le misure preventive comprendono:
. o Frequenti cambi di posizione.
. o Utilizzo di un materasso o di un letto che riduca la pressione.
. o Controlli quotidiani della pelle.
. o Alimentazione adeguata.
Se una piaga da decubito viene scoperta in uno stadio precoce, quando la pelle è eritematosa ma non vi è una piaga aperta, sarà molto più facile da trattare.
Le piaghe da decubito che comprendono ferite aperte richiedono molta più cura. Si seguano questi suggerimenti non appena viene identificato il problema (Thomas, 2001; Reddy et al., 2006; Mayo Clinic, 2008):
. o Cambiare posizione frequentemente e utilizzare cuscini speciali progettati per diminuire la pressione.
. o Mantenere pulita la zona per prevenire infezioni. Una ferita di I stadio (senza rottura della pelle) può essere detersa delicatamente con acqua e sapone blando. Qualunque ferita più seria dovrebbe essere detersa con soluzione salina, che si può trovare in farmacia. Evitare di utilizzare antisettici come perossido di idrogeno o tintura di iodio che possono danneggiare la pelle e ritardare la guarigione.
. o Utilizzare una fascia/benda speciale che protegga le ferite e aiuti a promuovere la guarigione. Come marche si citano Tegaderm e Duoderm. Queste bende aiutano a mantenere la ferita umida (per promuovere la crescita cellulare) mentre mantengono asciutto il tessuto circostante.
. o Se è necessario, il tessuto danneggiato può essere rimosso. Per guarire in modo adeguato una ferita deve essere priva di tessuto morto e/o infetto. Vi sono vari modi per fare ciò in modo sicuro, anche nel caso della FOP.
. o Gli idromassaggi possono essere utili perché aiutano a mantenere pulita la pelle e rimuovono naturalmente il tessuto morto.
H. Fratture e FOP
Nella FOP, le fratture possono aver luogo sia sull'osso normotopico che eterotopico. Le fratture dell'osso eterotopico avvengono comunemente e guariscono rapidamente. Il sollevamento, il riposo, la steccatura e l'applicazione locale di ghiaccio sono spesso utili per controllare il dolore e il gonfiore e, se necessario, possono essere integrati da analgesia narcotica. Le fratture dell'osso normotopico devono essere valutate attentamente, come in ogni paziente. Riduzione chiusa e steccatura sono sufficienti per la maggior parte delle fratture. La riduzione aperta o la fissazione interna non sono quasi mai garantite e possono portare alla rapida insorgenza di ossificazione eterotopica. La guarigione potrebbe essere ritardata nell'osso osteoporotico. La non consolidazione non è stata riportata nella FOP (Einhorn & Kaplan, 1994).
I. Igiene Orale Preventiva nella FOP
Individui con la FOP presentano anomalie di sviluppo delle articolazioni temporomandibolari (ATM) (Connor & Evans, 1982; Renton et al., 1982). L'anchilosi spontanea o post-traumatica delle ATM è comune e porta a grave disabilità che ha come conseguenza difficoltà di alimentazione e scarsa igiene orale. È necessario fare molta attenzione a non provocare riacutizzazioni dell'ATM (Luchetti et al., 1996).
Misure preventive per l'igiene orale e dentale sono essenziali in pazienti con la FOP, soprattutto durante l'infanzia (Young et al., 2007). Cure periodontali e orali preventive sono estremamente importanti per prevenire complicazioni dentali e orali a lungo termine nei pazienti FOP. Si suggerisce la fluorurazione dell'acqua per tutti i pazienti affetti da FOP. Si raccomanda l'utilizzo di elevate dosi dentifricio al fluoro e l'impiego di gel e colluttori al fluoro per aiutare a prevenire il bisogno di cure dentarie ricostruttive. Si consigliano colluttori alla Clorexidina per prevenire la gengivite e la carie. L'utilizzo frequente di filo interdentale e spazzolino è necessario per i pazienti FOP come per chiunque altro, ma potrebbe essere difficile a causa della limitata apertura della mandibola man mano che la FOP progredisce. I pazienti FOP che riescono ancora ad aprire la bocca possono essere trattati con normali strumenti dentistici come gli individui sani, ma è necessario essere molto cauti per prevenire l'eccessivo stiramento dell'ATM durante le procedure dentistiche. In pazienti che hanno l'ATM anchilosata, possono essere utili strumenti professionali e speciali spazzolini, ma sono spesso limitati all'uso sulle superfici buccali. Colluttori antimicrobici e al fluoro possono essere l'unico metodo per raggiungere le superfici linguale e palatale (Nussbaum et al., 2005).
J. Anestesia Dentale nella FOP
I pazienti FOP hanno opzioni limitate per l'anestesia dentale. I blocchi mandibolari sono vietati poiché porterebbero all'ossificazione dei muscoli pterigoidei e alla rapida anchilosi dell'ATM (Luchetti et al., 1996). L'anestesia per infiltrazione è difficile nelle zone del molare mandibolare posteriore dei denti permanenti. È possibile fare un'anestesia con successo per i denti mandibolari primari con infiltrazione attraverso la polpa dentaria.
L'infiltrazione interlegamentosa potrebbe essere utile se eseguita attentamente. Tuttavia, in alcuni pazienti, questo tipo di anestesia locale potrebbe non essere possibile. Nei pazienti FOP potrebbe essere necessaria l'anestesia generale per la cura dentaria (Nussbaum et al., 1996; Nussbaum et al., 2005).
K. Anestesia Generale nella FOP
Preparazione pre-operatoria:
La preparazione per una procedura chirurgica in un paziente FOP dovrebbe seguire stesse linee guida e le raccomandazioni valide per tutti gli individui non affetti. La American Society for Anesthesiologists [Società Americana degli Anestesisti, N.d.T.] ha preparato raccomandazioni e linee guida: Sito Web per l'Educazione del Paziente dell' American Society of Anesthesiologists (ASA) al seguente indirizzo: http://www.asahq.org/patienteducation.htm. Il lettore troverà risposte a domande relative alla preparazione pre-operatoria, alla gestione del dolore e alla consapevolezza durante l'intervento.
Una visita pre-operatoria e un incontro con l'anestesista prima della data dell'intervento sono importantissime per eseguire un'anestesia generale sicura e tranquilla: L'anestesista dovrebbe informarsi sulla FOP, conoscere il grado della malattia del singolo paziente e pianificare con attenzione la cura anestetica perioperatoria. Nel caso di un paziente con malattia avanzata, anchilosi significativa di varie articolazioni e/o limitata mobilità e altre malattie, l'anestesista dovrebbe organizzare e comporre un team di supporto: un anestesista e un chirurgo esperto nella gestione di emergenze delle vie respiratorie. Condividere il piano dell'anestesia con il paziente e i familiari è utile per eliminare l'apprensione e incrementare la collaborazione il giorno dell'intervento.
L'attenzione e le capacità speciali richieste all'anestesista nel trattare un paziente FOP potrebbero non essere disponibili in luoghi periferici o in ospedali pubblici. In questi casi, il medico curante, il paziente e la famiglia dovrebbero rivolgersi ad un centro medico importante con professionisti esperti nella cura di pazienti FOP.
Gestione durante l'operazione:
Posizionamento. Il tavolo operatorio dovrebbe essere modificato secondo le necessità del paziente Un'imbottitura aggiuntiva aiuterà a minimizzare il trauma dei tessuti molli durante l'intervento chirurgico.
Monitoraggio. È richiesto monitoraggio di routine per la maggior parte degli interventi chirurgici (ECG, pressione sanguigna non invasiva, pulsiossimetro, end-tidal CO2 e temperatura). Potrebbero essere necessari ulteriori monitor nel caso di altre malattie significative, interventi chirurgici lunghi o sistema cardiorespiratorio compromesso. Potrebbe essere difficile o impossibile applicare il manicotto dello sfigmomanometro a pazienti i cui arti superiori siano anchilosati in adduzione e riflessione. Il manicotto può essere applicato all'estremità inferiore. Un sottile strato di imbottitura sotto il manicotto potrebbe ridurre l'impatto dei frequenti gonfiamenti del manicotto sull'estremità.
Accesso endovena. Le venopunture fatte con cautela non sono un problema. Un catetere endovenoso permanente potrebbe raramente portare alla formazione di un tratto ossificato nel luogo di inserimento. Si deve perciò scegliere per l'inserimento il catetere endovenoso più piccolo adatto all'operazione.
Anestesia generale e sedazione: La somministrazione di anestesia generale e il mantenimento delle vie respiratorie aperte rappresentano una sfida particolare nei pazienti affetti da FOP, e dovrebbero essere pianificati con estrema attenzione. Si sono riportate linee guida per l'anestesia generale (Nussbaum et al., 2005).
I medici e i pazienti potrebbero essere tentati di utilizzare tecniche di sedazione ed effettuare interventi chirurgici minori presso un ambulatorio locale o in day-hospital. Il rischio di catastrofiche emergenze respiratorie supera di gran lunga i potenziali benefici di questa opzione. Gli interventi dovrebbero essere effettuati solo presso strutture dotate di professionisti e di sistemi di supporto necessari per un esito sicuro. Per i pazienti con la malattia avanzata, si raccomanda che anche gli interventi meno importanti (colonscopie, interventi dentistici) vengano effettuati presso grossi centri medici in anestesia generale e con la respirazione garantita da intubazione endotracheale.
Pazienti che riescono ad aprire la bocca: Nei pazienti che riescono ad aprire la bocca, è indispensabile evitare l'eccessivo stiramento dell'ATM durante la laringoscopia diretta. Un posizionamento attento del paziente e della testa, il mantenimento di una sniffing position e l'utilizzo di un Glidescope (GlideScope® Video laryngoscopes (GVL®) con l'apertura minima della bocca è un approccio che garantisce la respirazione. In casi in cui l'apertura adeguata della bocca è incerta, si raccomanda intubazione nasotracheale a fibre ottiche da svegli.
Pazienti che non riescono ad aprire la bocca. Nei pazienti che presentano la fusione, una limitata apertura della bocca o l'anchilosi dell'ATM, non è possibile l'accesso orale per l'intubazione endotracheale. Per questi pazienti si raccomanda un'intubazione nasotracheale a fibre ottiche da svegli sotto leggeri sedativi. Questa dovrebbe essere eseguita da un team di anestesisti esperti che abbiano familiarità e esperienza con questo tipo di procedura (Nussbaum et al., 2005; Tumolo et al., 2006). Il team dovrebbe essere composto da due anestesisti con esperienza. Dovrebbe essere presente un chirurgo di supporto (solitamente un otorino laringoiatra) esperto nell'eseguire tracheotomie con gli strumenti per la tracheotomia immediatamente disponibili. L'intubazione endotracheale a fibre ottiche per via nasale viene eseguita con attenzione per quanto riguarda la somministrazione di vasocostrittori al naso e l'utilizzo di tubi nasofaringei lubrificati iniziando con uno piccolo ed aumentando il diametro fino a 3234 Fr.
Gestione del dolore post-operatoria e anestesia locale:
La maggior parte dei pazienti affetti da FOP presenta ossificazioni avanzate nella zona toraco-lombare che precludono l'accesso all'analgesia spinale o epidurale.
La gestione del dolore post operatoria si ottiene con medicinali per via intervenosa. I pazienti che utilizzano strumenti per l'analgesia controllata dal paziente (ACP) dovrebbero ricevere un'integrazione di ossigeno con un attento monitoraggio continuo dell'ossigenazione. Ai pazienti che possono aprire la bocca vengono prescritti medicinali per via orale.
Tutte le domande riguardanti l'anestesia generale dovrebbero essere rivolte al Dott. Zvi Grunwald (si veda la sezione X per le informazioni di contatto).
L. Ortodonzia e FOP
La maggior parte delle persone ricorrono alle cure ortodontiche per motivi estetici e funzionali. Per la popolazione FOP, l'aspetto è importante tanto quanto per la popolazione in genere. La terapia ortodontica può essere effettuata in modo sicuro su pazienti FOP che abbiano un'apertura buccale normale o quasi normale (Luchetti et al., 1996).
I pazienti che hanno la FOP spesso sviluppano ipoplasia mandibolare con morso in testa mascellare e, quindi, si potrebbe prendere in considerazione la terapia ortodontica. Tuttavia, molti pazienti trovano che il morso in testa fornisce un metodo di accesso per mangiare così come per l'igiene orale e dentale. I morsi incrociati posteriore ed anteriore possono avere un effetto sulla ATM e dovrebbero essere corretti. Per i bambini con ATM funzionale e con morsi aperti anteriori inferiori a 15 mm, l'ortodonzia non è raccomandata dato che il morso in testa faciliterà l'alimentazione e la successiva cura dentaria se l'ATM dovesse ad un certo punto anchilosarsi.
Quando si prende in considerazione la cura ortodontica, si dovrebbero utilizzare tempi di intervento brevi per diminuire lo stress sull'ATM. Si raccomanda anche l'utilizzo di terapia non estrattiva. Per prevenire la necessità di estrazioni nei pazienti FOP, potrebbe essere consigliabile allineare i segmenti anteriori per motivi estetici, lasciando l'affollamento dentale posteriore inalterato. I denti posteriori affollati potrebbero essere un'alternativa migliore al rischio di riacutizzazione e anchilosi dell'ATM che possono accompagnare un'estrazione (Levy et al., 1999).
M. Indebolimento dell'Udito nella FOP
L'indebolimento dell'udito è una caratteristica comune della FOP e avviene in circa il 50 per cento dei pazienti. L'inizio si osserva solitamente nell'infanzia e potrebbe essere lentamente progressivo. La perdita dell'udito è solitamente di natura conduttiva e potrebbe essere dovuta all'ossificazione dell'orecchio medio ma, in alcuni pazienti, l'indebolimento dell'udito è di natura neurologica. I bambini con la FOP dovrebbero generalmente essere sottoposti a test di audiologia ogni due anni, o più spesso se necessario. Spesso gli apparecchi acustici sono utili e possono diminuire i problemi dello sviluppo dovuti alla perdita dell'udito (Levy et al., 1999).
N. Calcoli Renali e FOP
Le osservazioni cliniche hanno sollecitato un'inchiesta mondiale tra i pazienti membri dell'International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association (IFOPA) sull'aggravante della malattia dei calcoli renali. L'indagine ha esaminato i fattori di rischio per lo sviluppo di calcoli renali in pazienti FOP ed ha fornito una base per la prevenzione dei calcoli in questa malattia già devastante (rivisto in Glaser et al., 2005).
Sebbene esistano variazioni geografiche, i pazienti con FOP hanno una prevalenza circa doppia di calcoli renali rispetto alla popolazione generale. L'immobilizzazione abbinata al maggior turnover osseo rappresenta un significativo fattore di rischio nello sviluppo di calcoli renali in questa popolazione. Non vi è stato alcuno studio esauriente sulla composizione del calcolo nei pazienti FOP.
Una dieta povera di fibre è stato l'unico fattore dietetico in questo studio ad aumentare significativamente il rischio di sviluppare calcoli renali in questa popolazione, sebbene un'assunzione insufficiente d'acqua e un'assunzione eccessiva di proteine animali siano state associate alla malattia. I pazienti FOP con precedenti di infezioni del tratto urinario sono a più alto rischio di sviluppo di calcoli renali. Litotripsia extracorporea a onda d'urto, rimozione del calcolo per via uteroscopica, nefrolitotomia percutanea e litotripsia laser sono stati tutti utilizzati come modalità di trattamento, ma non si hanno dati a lungo termine per valutare la sicurezza o l'efficacia di un trattamento rispetto all'altro.
Idealmente, vorremmo dare delle raccomandazioni per la prevenzione dei calcoli renali. Ciò diventa sempre più importante man mano che i pazienti FOP diventano via più immobilizzati. I pazienti dovrebbero bere acqua a sufficienza per mantenere il volume delle urine al di sopra di tre litri al giorno. I pazienti dovrebbero sostituire il pane bianco con pane integrale e mangiare cereali con fibre naturali. I pazienti dovrebbero anche limitare l'assunzione di cibi ricchi di Vitamina C e di ossalato, e astenersi dall'aggiungere sale al cibo. I pazienti non dovrebbero limitare i latticini; tuttavia, dovrebbero fare attenzione anche a non abusarne (rivisto in Glaser et al., 2005).
O. Questioni Riabilitative nella FOP
Man mano che l'osso eterotopico si accumula nella FOP, si perde progressivamente l'estensione del movimento, giungendo all'immobilità quasi completa. Gli approcci riabilitativi presenti e futuri dovrebbero concentrarsi su attività per il miglioramento della vita quotidiana. Consulti di terapia occupazionale ed educazione professionale possono essere estremamente utili. Sono da evitare i movimenti di tipo passivo, dato che è probabile che portino a peggioramenti della malattia. Nonostante la vasta ossificazione eterotopica e la disabilità progressiva, la maggior parte dei pazienti conduce una vita produttiva e soddisfacente (Levy et al., 1999; Levy et al., 2005).
Molte delle limitazioni aggravate dalla progressione della malattia possono essere migliorate con una riabilitazione attenta.
Questioni di Terapia Occupazionale: Si può rendere possibile vestirsi utilizzando camicie e camicette da infilare dalla testa, cinture elastiche, chiusure al Velcro, indossatori per calzini (strumenti in cui il calzino è sistemato su un polsino attaccato ad uno spago), lacci per le scarpe elastici, lunghi calzascarpe e strumenti per raggiungere le cose. Sedili per water rialzati, lavabi con angolazioni personalizzate, orinali da tenere vicino al letto (con forme adeguate per uomini e donne) e bidet rendono possibili le operazioni igieniche. Vani delle porte ampliati e corrimano aumentano la sicurezza e l'accessibilità dei bagni. Spugne e pettini con il manico lungo o strumenti per raggiungere gli oggetti, spazzolini elettrici e strumenti aspiranti aiutano ad assicurare la pulizia e l'igiene personale.
Strumenti disposti in modo strategico e piattaforme elevate, posate con il manico lungo e cannucce aiutano al tavolo da pranzo. La preparazione del cibo può essere facilitata da apriscatole ed apri-barattoli elettrici, taglieri con chiodini per tenere fermo il cibo mentre viene preparato o tagliato e vassoi girevoli. Per gli individui con limitata capacità di masticare, il cibo può essere tritato o ridotto in purea.
A seconda dello stadio di progressione della malattia, potrebbero essere necessari per la mobilità bastoni, deambulatori, stampelle e/o scarpe su misura. Per limitazioni più gravi, potrebbero essere necessarie sedie a rotelle elettriche. Le considerazioni riguardo alle sedie a rotelle elettriche comprendono il sedile su misura, il movimento elettrico verticale del sedile, la funzione di inclinazione anteriore e posteriore e di reclinazione. Vassoi da grembo con sostegni per computer portatili permettono di partecipare al lavoro e nello studio.
Questioni Educative e Professionali: Dato che anche traumi molto lievi possono scatenare ossificazione eterotopica invalidante, è saggio incoraggiare attività intellettuali e abilità informatiche. Negli Stati Uniti il sistema della scuola pubblica deve fornire ad ogni bambino disabile un piano educativo personalizzato e un'istruzione in un ambiente il meno restrittivo possibile. I bambini hanno diritto a terapia occupazionale, fisioterapia e logopedia e anche ad insegnanti di sostegno se necessario. Ogni stato deve fornire qualche tipo di riabilitazione professionale per aiutare le persone con disabilità ad entrare o rimanere nel mondo del lavoro.
Trasporto e Modificazione della Casa: I furgoncini possono essere personalizzati per trasportare una sedia a rotelle elettrica per pazienti FOP. È possibile installare rampe e ascensori, rialzare il tetto, abbassare il fondo, è possibile installare nuovi comandi e motori per permettere al furgoncino di abbassarsi diminuendo il dislivello con il terreno per facilitare l'accesso al furgoncino.
Le modificazioni della casa comprendono l'eliminazione o la riduzione degli scalini interni, l'installazione di corrimano, l'allargamento dei corridoi, l'accessibilità a bagni e cucine. Unità di controllo ambientali rendono possibile far funzionare elettrodomestici, porte, televisori e telefoni a distanza. Per facilitare il sonno, vi sono letti reclinabili che ruotano dalla posizione verticale a quella orizzontale, materassi specifici e coperte per ridistribuire la pressione e fornire comfort e proteggere l'integrità della pelle.
Sessualità e riproduzione: Gli atti fisici di intimità sessuale richiedono accortezza e attenzione. Potrebbero essere necessari cuscini e guanciali per sostenere le posizioni inusuali e non flessibili. Consulenza genetica e discussione della contraccezione sono disponibili per chi è sessualmente attivo o per chi considera questa attività.
L'idroterapia permette agli individui di fare una gamma di movimenti attivi ed esercizi cardiopolmonari e di resistenza in un ambiente sicuro e a basso impatto. L'acqua calda può aiutare ad alleviare il dolore e, per entrare ed uscire dall'acqua, potrebbero essere necessari elevatori modificati, ascensori o rampe.
La ionoforesi implica l'introduzione di ioni fisiologicamente attivi (acido acetico, steroidi) applicati localmente attraverso l'epidermide utilizzando corrente diretta continua. Resoconti aneddotici suggeriscono che l'acido acetico e la ionoforesi possono aiutare a recuperare parte dell'ampiezza di movimento dell'articolazione temporomandibolare persa nella FOP.
P. Questioni relative alla Gravidanza nella FOP
La decisione di avere un bambino è una delle scelte di vita più importanti e serie che un individuo o una coppia possa fare. Dato che la FOP è una malattia ereditaria, chiunque (uomo o donna) con la FOP avrà preoccupazioni simili riguardo al fatto di trasmettere la mutazione FOP al suo bambino. Se un genitore ha la FOP, la possibilità che il bambino abbia la FOP è del cinquanta per cento. Le donne, soprattutto, devono fare delle considerazioni ulteriori. Oltre ai rischi usuali che qualunque donna può dover affrontare durante la gravidanza, una donna con la FOP ha ulteriori problemi che devono essere attentamente valutati. La gravidanza in una paziente con la FOP è pericolosa, e presuppone dei seri rischi potenzialmente fatali sia per la madre che per il bambino (Davidson et al., 1985; Thornton et al., 1987).
I rischi specifici per la madre comprendono, ma non si limitano a:
1. Rischio di riacutizzazioni FOP in gravidanza. Per proteggere il feto, potrebbe essere necessario limitare l'uso di medicinali palliativi che vengono spesso utilizzati per trattare le riacutizzazioni.
2. Rischio di difficoltà respiratorie durante l'ultima parte della gravidanza. La FOP causa gravi limitazioni dell'espansione della parete toracica a causa di anomalie nello sviluppo delle articolazioni costovertebrali. I problemi respiratori possono insorgere anche a causa di formazioni ossee nei muscoli toracici. Man mano che il feto cresce nel grembo, spinge in alto verso il diaframma. Questa pressione verso l'alto sul diaframma limita ulteriormente lo spazio per l'espansione dei polmoni della madre portando ad ulteriori difficoltà respiratorie. La respirazione può essere resa ancora più difficile se la madre ha già formato osso eterotopico nella parete addominale che restringe la crescita del feto verso l'esterno. Di conseguenza, il bambino in crescita spingerà ancora più verso l'alto sul diaframma della madre, limitando ancora di più la respirazione.
3. Rischio di complicazioni durante il parto. Il taglio cesareo è necessario per una madre con FOP a causa della deformità pelvica, della fusione delle articolazioni e della ridotta plasticità del canale del parto che non si adatta facilmente ad un normale parto vaginale. Non sarebbe sicuro o nemmeno possibile avere un parto normale a causa delle limitazioni fisiche e delle restrizioni alla mobilità della FOP.
4. Rischio dell'anestesia generale per il parto cesareo Il parto cesareo è un intervento chirurgico che richiede l'anestesia. A causa della FOP, gli anestetici locali sono tecnicamente impossibili, pericolosi e non possono essere utilizzati. È necessaria l'anestesia generale. Oltre al grande aumento di rischi per la madre, gli anestetici generali rappresentano rischi considerevoli per il feto/neonato (si veda sotto).
5. Rischio di flebite ed embolia polmonare. Queste complicazioni potenzialmente fatali possono insorgere a causa della grave immobilità della FOP. I limiti aggiuntivi della gravidanza, come il prolungato riposo a letto richiesto da una gravidanza ad alto rischio assieme all'edema degli arti inferiori che avviene invariabilmente nell'ultimo trimestre di gravidanza aumentano ulteriormente il rischio di queste complicazioni potenzialmente fatali.
I rischi specifici per il bambino comprendono, ma non si limitano a:
1. Rischio che il bambino possa avere la FOP. Se un genitore ha la FOP, la possibilità che il bambino abbia la FOP è del cinquanta per cento.
2. Rischio di nascita prematura. La madre potrebbe non essere in grado di portare a termine la gravidanza a causa di difficoltà respiratorie. Di conseguenza, vi è un grave rischio di parto. Numerose conseguenze che durano tutta la vita sono spesso associate alla nascita prematura.
3. Rischio di grave sofferenza fetale. Il rischio di grave sofferenza fetale, una condizione in cui il feto corre il rischio di morire o di subire gravi lesioni cerebrali, è dovuto principalmente all'ipossia (diminuzione di ossigeno per il feto). Questa complicazione potrebbe derivare dalle difficoltà respiratorie della madre o da altri problemi non riconosciuti in una fase avanzata della gravidanza (si veda sopra).
4. Rischio di paralisi cerebrale. Vi è un alto rischio di paralisi cerebrale dovuta a mancanza di ossigeno al feto, soprattutto se la sofferenza fetale ha luogo durante l'ultima parte della gravidanza o durante il parto.
5. Rischio di complicazioni dovute all'anestesia generale. Vi è un alto rischio di complicazioni per il neonato derivanti dall'anestesia generale durante il parto cesareo (si veda sopra). L'anestesia generale è necessaria, dato che le preferibili anestesie locali sono tecnicamente impossibili quando la madre ha la FOP: Al momento del parto, dovrebbe essere presente un team esperto nella rianimazione di bambini ad alto rischio.
Ulteriori complicazioni da considerare sono: Chi si prenderà cura della madre durante le complicazioni e lo stress aggiuntivo della gravidanza? Chi si prenderà cura del bambino se la madre è disabile per via della FOP? Qual è il ruolo del padre, dei fratelli e dei nonni nella cura del neonato?
Sebbene per una donna con la FOP sia possibile portare a termine una gravidanza, e sono stati riportati in letteratura almeno quattro casi noti, vi sono considerevoli rischi letali per la madre e per il bambino. La gravidanza nella FOP non dovrebbe mai essere intrapresa senza una seria riflessione e pianificazione familiare. Le gravidanze indesiderate dovrebbero essere attentamente evitate. Se si desidera, è disponibile un servizio di consulenza genetica indipendente.
Se dovesse verificarsi una gravidanza, sono necessarie consulenza e cure presso un centro per gravidanze ad alto rischio. Sono in gioco almeno due vite: quella della madre e quella del bambino. Inoltre, le vite di molte altre persone vengono condizionate nel caso di gravidanza di una madre con FOP - nello specifico, quelle di tutti gli altri membri della famiglia che sono necessariamente coinvolti nelle conseguenze di un avvenimento del genere.
Per riassumere, la gravidanza nella FOP presenta grossi rischi potenzialmente fatali sia per la madre che per il bambino così come conseguenze che cambiano la vita dell'intera famiglia che devono essere attentamente considerate e soppesate.
IV. CONSIDERAZIONI SULLA TERAPIA ATTUALE
Attualmente, non vi sono metodi stabiliti di prevenzione o cura della FOP. La rarità della malattia, la gravità variabile e il decorso clinico fluttuante pongono dubbi scoraggianti nel momento in cui si valutino terapie sperimentali. Al momento, non vi sono stati test clinici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo per valutare l'efficacia relativa di qualunque terapia potenziale.
RELAZIONE DELL'INTERNATIONAL FOP CLINICAL CONSORTIUM: UNA GUIDA PER MEDICI
Un gruppo internazionale di medici ha rivisto e aggiornato le considerazioni sui trattamenti attuali per la FOP (Tabella 1). Il gruppo ha rivisto molte opzioni di trattamento attuali e potenziali per questa malattia. La natura imprevedibile della FOP ha reso estremamente difficile eseguire test controllati, ma tutti sono stati d'accordo sul fatto che gli ostacoli fossero sormontabili.
Nel valutare ogni potenziale trattamento, il gruppo si è concentrato sui noti meccanismi d'azione del trattamento in relazione alla possibile patogenesi della FOP. È stata fatta una riflessione su ogni medicinale per raggiungere un equilibrio tra l'incertezza clinica di ogni agente una volta utilizzato per trattare la FOP e la necessità umana di controllare in modo adeguato e sicuro i sintomi invalidanti della malattia, soprattutto durante le riacutizzazioni. Ogni agente farmacologico è stato classificato in una delle tre categorie in base all'esperienza sperimentale o aneddotica con il medicinale e alla conoscenza del profilo di sicurezza di ogni medicinale.
Classe I: Medicinali che sono stati ampiamente utilizzati per controllare i sintomi delle riacutizzazioni gravi nella FOP (gonfiore e dolore) con resoconti aneddotici di risultati clinici positivi e effetti collaterali generalmente minimi. Esempi: Utilizzo a breve termine di dosi elevate di corticosteroidi e utilizzo di medicinali anti-infiammatori non-steroidei (NSAID) compresi i nuovi inibitori di cox-2 anti-infiammatori e anti-angiogenici.
Classe II: Medicinali che hanno un'applicazione teorica per la FOP, sono approvati per il trattamento di altre malattie e hanno effetti limitati e ben descritti. Esempi: Inibitori del leucotriene, stabilizzatori dei mastociti e aminobifosfonati (Pamidronato, Zoledronato).
Classe III: Nuovi medicinali in via di ricerca. Esempi: Inibitori di trasduzione del segnale e anticorpi monoclonali diretti a ACVR1 (attualmente in via di sviluppo).
I MEDICI CHE TRATTANO PAZIENTI CON LA FOP DOVREBBERO RICORDARE CHE NON È STATO PROVATO CHE NESSUNO DI QUESTI MEDICINALI (O ATTUALMENTE QUALUNQUE ALTRO MEDICINALE) ALTERI LA STORIA NATURALE DELLA FOP
Si sottolinea il fatto che questa relazione rappresenta l'esperienza e le opinioni dell'autore riguardo alle varie classi di medicinali che modificano i sintomi della malattia, ed è intesa solo come una guida per questa controversa area della terapia. Sebbene vi siano caratteristiche fisiche comuni tipiche di ogni persona affetta da FOP, vi sono differenze tra gli individui che potrebbero alterare i benefici o i rischi potenziali di ogni medicinale o classe di medicinale qui discussi. La decisione di utilizzare o rifiutare un particolare medicinale spetta in ultima istanza al paziente singolo o al suo medico.
Medicinali di Classe I: Per le riacutizzazioni gravi, l'utilizzo immediato di prednisone ad un dosaggio di 2 mg/kg/giorno si può considerare come dose singola giornaliera per un massimo di quattro giorni. Per ottenere i massimi effetti positivi, il prednisone dovrebbe essere somministrato entro 24 ore dall'inizio della riacutizzazione, che corrisponde alla prima fase di infiltrazione linfocitica acuta e intensa nel muscolo scheletrico. Se la riacutizzazione ha più di due giorni, il prednisone è generalmente meno efficace. Se la riacutizzazione reagisce al medicinale ma si ripresenta quando il prednisone viene interrotto, si può considerare un trattamento di 4 giorni con una successiva riduzione graduale per 10 giorni. Il prednisone non dovrebbe generalmente essere utilizzato per riacutizzazioni del torace o del tronco, dato che è difficile valutare l'esatto inizio di una nuova riacutizzazione. L'utilizzo prolungato o cronico di corticosteroidi non è positivo, potrebbe accelerare l'ossificazione eterotopica, è dannoso dal punto di vista sistemico e non dovrebbe essere considerato. Inoltre, con l'utilizzo cronico o a lungo termine è probabile che avvenga la soppressione dell'asse ipofisi-surrene e può avere effetti dannosi a lungo termine. L'utilizzo di prednisone è inteso solo a sopprimere o bloccare gli eventi infiammatori precoci di una riacutizzazione FOP grave, e potenzialmente a sopprimere la successiva morte del muscolo scheletrico negli stadi precoci di una riacutizzazione FOP.
Quando il prednisone è interrotto (o se si considera la cura per una riacutizzazione esistente da più di 48 ore), si può considerare la cura con un agente anti-infiammatorio non-steroideo. È possibile utilizzare un inibitore di ciclo-ossigenasi-2 (cox-2) invece di un tradizionale NSAID (Tabella 1). L'utilizzo compassionevole e fuori dalle indicazioni per l'uso degli inibitori di cox-2 è stato riportato aneddoticamente in bambini con la FOP, dai 2 anni d'età. Come per tutti i medicinali anti-infiammatori non-steroidei, si dovrebbero prendere precauzioni a livello gastrointestinale. Se si considera l'utilizzo a lungo termine degli inibitori di cox-2, si dovrebbero monitorare le funzioni del fegato e dei reni. Gli inibitori di cox-2 dovrebbero essere utilizzati con cautela nei pazienti FOP con una storia di patologie cardiovascolari o nei pazienti FOP più vecchi che siano gravemente immobilizzati o completamente non deambulanti.
Si possono aggiungere Medicinali di Classe II a discrezione del medico. L'inibitore di leucotriene montelukast (Singulair) può essere considerato ad un dosaggio di 5 mg o 10 mg per via orale al giorno (a seconda dell'età; si veda Tabella 1) per aiutare a diminuire i sintomi infiammatori di una riacutizzazione FOP. Si può considerare l'utilizzo combinato di montelukast e di un agente anti-infiammatorio non-steroideo o di un inibitore di cox-2 come trattamento a lungo termine, dopo la sospensione di un trattamento intensivo singolo di 4 giorni con steroidi.
Il cromoglicato sodico è un inibitore di mastociti generalmente ben tollerato. Tuttavia, l'assorbimento orale è scarso e la sua potenziale efficacia nella FOP è sconosciuta.
La logica clinica e le prime esperienze aneddotiche riguardanti la somministrazione per via endovenosa degli aminobifosfonati sono descritte in dettaglio nel corpo di questa relazione.
Medicinali di Classe III sono in via di sviluppo e non sono ancora disponibili.